첫 돌리, 이제 피글렛; 새로운 헌팅턴병 돼지 유전자 적중 모델이 확인되었어
헌팅턴병 연구에서 처음으로, 2가지 최첨단 DNA 편집 기술을 사용하여 돼지에서 동물 모델이 만들어졌어
이번 달 헌팅턴병 연구 분야에 흥미로운 소식이 있어. 돼지에서 유전적으로 충실한 새로운 모델이 만들어졌거든. 최첨단 DNA 편집 도구들을 조합하여 연구자들은 헌팅턴병에서 보이는 선택적 뇌 세포 사멸뿐만 아니라, 헌팅턴병에서 관찰되는 광범위한 증상까지 재현하는 헌팅턴병 돼지를 만들 수 있었어.
동물 모델
헌팅턴병(HD)과 같은 신경퇴행성 질환은 연구자들이 연구하기 특히 까다로워. 예를 들어 간이나 신장 질환과는 달리, 손상된 장기(뇌)에서 샘플을 채취하기가 쉽지 않거든. 그래서 우리는 차선책으로, 인간 환자에게서 보이는 손상과 증상을 재현하도록 만들어진 동물 모델을 활용해야 해.
지금까지 우리가 헌팅턴병에 대해 가지고 있는 정보의 대부분은 이러한 모델들, 특히 쥐를 이용한 연구에서 얻어졌어. 이 멋진 도구들이 없었다면 헌팅턴병 연구는 지금보다 수십 년은 뒤처졌을 거라고 말할 수 있지! 그렇지만 쥐는 쥐일 뿐… 인간이 아니잖아. 뇌 구조, 크기, 수명 등에서 차이가 있고, 그 목록은 끝없이 이어져. 그래서 헌팅턴병 쥐 모델에서 발견된 모든 것이 인간에게서도 발견되는 건 아니야.
이제는 돼지야
우리가 정말 필요한 건 중간 지점이야. 인간과 더 많은 공통점을 가진 더 큰 동물 말이야. 말하자면 디딤돌이랄까, 아니면 (서양에서는 ‘Keep Away’라고 불리는) ‘돼지 잡기’ 게임의 돼지 같은 존재지. 운 좋게도, 미국-중국 연구팀의 공동 노력 덕분에 우리가 지금 딱 그런 것을 갖게 되었어.
에모리 대학교와 지난 대학교 광둥-홍콩-마카오 중추신경계 재생 연구소의 연구자들은 유전체 편집에 기반한 두 가지 아주 멋진 기술을 사용하여 돼지에서 헌팅턴병 유전 모델을 만들었어. 이건 과학자들이 세포의 DNA에 들어가서 편집하고, 때로는 자연이 만든 오류를 수정할 수 있는 아주 영리한 과정이야. 논문을 제출할 때 보통 초고를 작성하잖아? 이 경우 자연이 초고이고, 과학자들이 교정자라고 생각하면 돼. 이 특정 연구에서 사용된 기술은 CRIPSR/Cas9 (자세한 내용은 https://en.hdbuzz.net/244 참조)와 체세포 핵 이식인데, 후자는 1996년에 복제양 돌리를 복제하는 데 사용된 것과 같은 기술이야.
그럼 이게 정확히 어떻게 작동하는 걸까? 꽤 기술적이고 까다로운 일일까? 기본적으로는 그래, 하지만 이건 정말 멋진 과학이고 이 연구가 보여주듯이 충분히 해낼 수 있는 일이야!
“그것만으로도 충분히 멋지지 않다면, 이 새로운 연구의 정말 흥미로운 결과는 돼지들 자체가 매우 극적인 증상을 보였다는 거야. 이는 설치류보다 인간 헌팅턴병 환자에게서 보이는 증상을 훨씬 더 가깝게 모방하는 것으로 나타났어.”
간단히 말해서, 우리는 HTT 유전자의 돼지 버전을 가져와 일부를 잘라내고 헌팅턴병을 유발하는 인간 버전으로 직접 바꿀 수 있어. 이게 바로 ‘교정’ 부분이야. 연구자들은 이것을 돼지 피부 세포에서 수행했지만, (그리고 이게 정말 멋진 부분인데) 모든 DNA를 포함하는 세포의 핵을 꺼내서 이 핵을 돼지 배아가 될 곳에 넣었어. 대리모 돼지를 사용하여 여러 세대를 번식시켰고, 그 결과 이 변형이 인간에게서 헌팅턴병이 유전되는 것과 같은 방식으로 부모에서 자식으로 성공적으로 전달된다는 것을 발견했어. 모르는 사람들을 위해 말하자면, 새끼 돼지 무리를 ‘드리프트(drift)’라고 부르는데, 이 연구자들이 바로 그런 것을 가졌던 거야. 헌팅턴병을 가진 새끼 돼지들의 드리프트 말이야.
돼지 모델의 장점
그것만으로도 충분히 멋지지 않다면, 이 새로운 연구의 정말 흥미로운 결과는 돼지들 자체가 매우 극적인 증상을 보였고, 이는 설치류보다 인간 헌팅턴병 환자에게서 보이는 증상을 훨씬 더 가깝게 모방하는 것으로 나타났다는 거야. 환자들이 겪는 운동 이상, 즉 무도병이 돼지들이 나이가 들면서 걷기와 달리기 어려움을 겪는 것으로 재현되었어. 돼지 영상들을 보면 인간 헌팅턴병 환자와 정말 흡사한 매우 명확한 운동 이상을 보여줘. 놀랍게도, 어떤 헌팅턴병 설치류 모델도 이런 종류의 운동 문제를 보이지 않았는데, 이는 헌팅턴병 쥐 모델에서 새로운 치료법을 테스트하는 데 큰 문제였어.
뇌 변화 측면에서, 놀랍게도 헌팅턴병 돼지들은 헌팅턴병 환자들과 동일한 손상을 많이 가지고 있었어. 헌팅턴병과 관련하여 중간 가시 신경세포(medium spiny neurons)에 대해 들어본 적이 있을 거야 (여기서 말장난은 없어, 정말 가시가 돋아있어). 이 신경세포들은 헌팅턴병 환자의 뇌에서 가장 먼저 손상되는 부분이며, 질병이 진행되는 동안 매우 빠르게 죽어. 이는 헌팅턴병 초기에 발생하는 운동 문제를 설명해 줄 수 있을 거야.
연구자들은 왜 이런 선택적인 세포 손실이 발생하는지 꽤나 당황해왔어. 수십 년간의 연구에도 불구하고 우리는 왜 가시가 돋은 신경세포들이 그렇게 민감한지 여전히 정확히 알지 못해! 하지만 이제 우리는 ‘유레카’의 순간에 그리 멀지 않았을지도 몰라. 이 돼지들에서 연구자들은 가시 신경세포의 선택적 손실뿐만 아니라 인간 헌팅턴병의 다른 많은 신경학적 특징들을 발견했거든.
몸의 다른 부위에서 일어나는 것과 비슷하게, 뇌에 손상이 생기면 면역 반응이 나타나. 뇌에서는 손상이 발생하면 신경교증이라는 과정에서 특수 세포들이 ‘활성화’돼. 이 면역 반응은 인간 헌팅턴병 환자의 뇌에서 발견되지만, 이전 동물 모델들은 이 질병의 특징을 재현하는 데 어려움을 겪었어. 여기서 유전자 적중 돼지 모델이 다시 한번 빛을 발했어. 연구자들이 병든 돼지에서 신경교증이 발생하는 뚜렷한 증거를 발견했거든. 이 연구는 정말 큰 성과를 거둔 셈이지!
다른 이야기지만, 헌팅턴병에 대해 당신이 모를 수도 있는 사실은, 대부분의 환자들이 실제 뇌 손상 자체로 사망하는 것이 아니라 연쇄적인 영향으로 사망한다는 거야. 생각해 보면, 뇌는 우리의 모든 의식적인 결정뿐만 아니라 호흡처럼 우리가 생각하지 않고 하는 모든 것을 통제하잖아.
뇌의 많은 부분을 잃으면, 그 결과 우리 몸의 모든 것이 고통받아. 그리고 실제로 많은 헌팅턴병 환자의 생명을 앗아가는 것은 호흡 곤란과 폐렴이야. 결정적으로, 이것은 헌팅턴병 동물 모델에서 이전에 한 번도 보여진 적이 없었지만, 이 연구의 유전자 적중 돼지들은 환자들이 겪는 것과 똑같은 호흡 곤란을 겪었어. 이는 정말 획기적인 일이야.
이 모든 것들이 헌팅턴병 연구자로서 매우 흥미로운 읽을거리를 만들어냈어. 처음부터 끝까지 헌팅턴병 뇌와 신체의 여정을 재현하는 모델을 마침내 갖게 된 것 같거든. 하지만 흥분은 여기서 멈추지 않아. 돼지의 신체적 크기 덕분에 우리는 이전에는 불가능했던 잠재적인 치료법과 특수 약물 전달 경로를 테스트할 수 있을 거야.
예를 들어, 현재 헤드라인을 장식하고 있는 잠재적 치료법인 ASO 매개 HTT 감소를 들 수 있어. 이것은 요추 천자, 즉 척추에 직접 주사하여 전달해야 해. 아무리 손이 떨리지 않는 사람이라도 쥐에게 그걸 시도해 보라고 하면… 불가능할 거야. 하지만 돼지는 훨씬 더 실현 가능성이 높지.
“이 모든 것들이 헌팅턴병 연구자로서 매우 흥미로운 읽을거리를 만들어냈어. 처음부터 끝까지 헌팅턴병 뇌와 신체의 여정을 재현하는 모델을 마침내 갖게 된 것 같거든.”
그게 우리에게 뭘 의미할까?
그렇다고 해도, 세상에 완벽한 것은 없고 이 연구도 예외는 아니야. 동물의 크기가 커지면 사육 및 먹이 비용도 증가하고, 동물이 성장하여 성체가 되는 데 더 오랜 시간이 걸려서 새로운 발견이 이루어지는 속도를 정말로 방해할 수 있어. 이는 의심할 여지 없이 여기서 논의된 실험에 사용된 동물의 수가 적었던 이유 중 하나일 거야. 하지만 저자들은 이 점을 인정했고, 더 엄격한 테스트가 필요하며 현재 진행 중이라고 밝혔어.
문제점은 차치하고, 이 새로운 모델은 정말 놀랍고 미래의 헌팅턴병 연구와 치료 사업에 많은 문을 열어줄 거야. 그러니 전 세계 헌팅턴병 연구자들을 대표해서 말하자면, ‘그 정도면 됐어, 돼지야, 그 정도면 됐어.’
