이번 달, 돼지로부터 새로운 HD 유전자 동물 모델이 만들어졌다는 흥미로운 소식이 발표되었습니다. 최첨단 DNA 편집 도구의 조합을 사용하여 과학자들은 HD에서 볼 수 있는 선택적인 뇌 세포 사멸 (selective brain cell death)을 포함한 광범위한 증상들을 재현하는 HD 돼지를 만들어낼 수 있었습니다.

동물 모델

간이나 신장 질환과 달리 헌팅턴병 (Huntington ‘s disease, HD)과 같은 신경 퇴행성 질환에서는 손상된 조직 (뇌)의 정확한 시료 채취가 가능하지 않아 특히 연구하기 까다로운 질환입니다. 그래서 우리는 환자의 증상을 잘 재현하는 동물 모델이 필요합니다.

지금까지 우리가 HD에 대해 가지고 있는 대부분의 정보도 이와 같은 동물 모델, 특히 쥐에서 얻은 연구 결과로부터 수집되었습니다. 우리가 이러한 훌륭한 툴을 가지고 있지 않다면 HD 연구는 현재보다 수십 년 뒤쳐져 있었을 것이라고 말할 수 있습니다. 하지만, 쥐는 쥐일 뿐, 인간의 뇌의 구조, 크기, 수명 등과 많은 차이가 있습니다. 따라서 HD 쥐 모델에서 발견된 모든 것이 인간 조건에서 발견된 것과 동일하다고는 할 수 없습니다.

그리고 지금, 돼지

우리가 진정으로 필요로 하는 것은 인간과 더 많은 공통점을 가지고 있는, 중간에서 디딤돌 역할을 할 수 있는 더 큰 동물 모델입니다. 운 좋게도, 미국-중국 팀의 노력 덕분에 우리가 지금 소개하고자 하는 것이기도 합니다.

Emory University와 Jinan University에 소속되어 있는, 광동 - 홍콩 - 마카오 CNS Regeneration 연구소의 연구원들은 게놈 편집에 의존하는 두 가지 매우 유용한 기술을 사용하여 돼지에서 HD의 유전 모델을 만들었습니다. 이것은 과학자들이 세포의 DNA에 들어가 편집을 하는 자연스러운 과정이고, 이 과정을 통해 자연적으로 만들어지는 오류를 바로 잡을 수 있습니다. 예를 들면, 문서를 작성할 때 일반적으로 먼저 초안을 작성하듯이, 자연은 첫 번째 초안과 같은 존재이며 과학자는 교정자와도 같습니다. 이 특정 연구에 사용된 기술은 CRIPSR / Cas9 (https://en.hdbuzz.net/244 참조) 그리고 체세포 핵 이동 (somatic nuclear transfer) 인데, 후자는 1996년 Dolly라는 양을 복제하는 데 사용된 기술과도 동일합니다.

그러면 정확히 어떤 기전을 통해 작동하나요? 상당히 기술적이고 까다로운가요? 본질적으로 그렇습니다. 하지만 그것은 과학의 멋진 산물이고 이 연구가 보여주었듯 실행 가능한 일입니다

“충분히 명확하진 않지만 이 새로운 연구의 흥미로운 결과는 돼지 자체가 설치 동물보다 훨씬 더 밀접하게 인간의 HD 환자와 유사한 증상을 보여준다는 것입니다. ”

간단히 말하자면, 우리는 돼지 버전의 HTT 유전자를 가져다가 그 일부를 잘라내어 HD를 발생시키는 인간 버전으로 직접 바꿀 수 있습니다. 이것이 연구의 'proof reading’ 과정인데, 저자들은 돼지 피부 세포에서 세포의 모든 DNA를 포함하고 있는 “핵”을 꺼내 돼지 배아가 될 수 있는 것에 이식하였습니다. 다음, Surrogate 돼지를 사용하여 여러 세대를 번식시켰고, HD가 인간과 같은 방식으로 부모로부터 아이에게 성공적으로 물려졌다는 것을 발견했습니다. 쉽게 설명하면, 새끼돼지 그룹은 드리프트 (drift)라고 불리는데, 이것이 바로 이 연구원들이 만들어낸 것 입니다 (일부가 HD를 가지고 있는 새끼 돼지의 그룹).

돼지 모델의 장점

더욱더 흥미로웠던 것은, 돼지들이 설치류 동물들보다 훨씬 더 밀접하게 인간HD 환자들이 보이는 극적인 증상들을 보였다는 것입니다. 특히, 돼지들을 찍은 영상에서 인간 HD환자들이 나이를 먹으면서 겪는 걷고 달리기 등의 운동 이상, 또는 무도병 증상이 매우 흡사하게 재현되었습니다. 놀랍게도 HD 설치류 모델에서는 이러한 유형의 운동 장애를 보이지 않기 때문에, HD 쥐 모델에서 새로운 치료법을 시험하는데 있어 큰 문제가 되어 왔었습니다.

두뇌 변화의 관점에서도 HD 돼지는 HD 환자와 동일한 손상을 많이 겪었습니다. HD의 맥락에서 이전에 중간돌기신경medium spiny neurons에 대해 들어 본 적이 있을 것입니다 (실제로 그것들은 돌기 같이 생겼습니다). 이 뉴런은 HD 환자 뇌의 첫 번째 사상자이며 질병 초기에 매우 빨리 사망하므로, 이가 HD 초기에 일어나는 운동 문제들과 관련되어 있다고 여겨집니다.

연구자들은 세포의 선택적 손실이 발생하는 이유에 대해 꽤나 난처해 해왔습니다. 그리고 수십 년의 연구에도 불구하고 우리는 여전히 왜 돌기신경들이 매우 민감한지 알지 못합니다. 그러나 이 돼지들에게서 인간 HD환자들에게서 보이는 돌기신경의 선택적 손실, 그리고 다른 HD신경학적 특징들을 발견하였으므로, 머지않아 그 원인을 밝힐 수 있을 것이라고 기대합니다.

신체의 다른 곳에서 일어나듯이, 뇌에 손상이 생기면 면역 반응을 보입니다. 두뇌에서 전문화된 세포는 ** gliosis **라고 불리는 과정에서 손상이 발생할 때 활성화됩니다. 이 면역 반응은 인간 HD 환자의 뇌에서 발견됩니다. 이전의 동물 모델은 전형적으로 이러한 질병의 특징을 재현하기 위해 애써왔습니다. 여기에 knock in 돼지 모델이 다시 한번 유용했습니다. 연구자들은 병든 돼지에서 발생하는 gliosis 과정의 뚜렷한 증거를 발견했습니다,

당신이 HD에 대해 몰랐을 수 도 있는 사실은, 대다수의 환자가 실제 뇌 손상 자체 때문에 사망하게 되는 것이 아니라 knock-on효과 때문이라는 것입니다. 생각해보면, 뇌는 우리의 모든 의식적인 결정뿐만 아니라 호흡과 같이 무의식적인 것들도 모두 통제합니다.

우리가 뇌의 대부분을 잃어버리면 결과적으로 신체의 모든 것이 고통을 겪습니다. 실제로 많은 HD 환자의 생명을 위협하는 것은 호흡 곤란과 폐렴증상 입니다. 중요하게도, 이전까지의 HD 동물 모델은 이러한 증상들을 나타내지 않았었지만, 이 연구에서 knock-in 돼지는 환자가 경험하는 똑같은 호흡 곤란을 발달하였으며, 이것은 꽤 획기적입니다.

이 모든 것들은 HD 연구자들에게 매우 흥미진진한 뉴스였는데, 이는 HD에 대해서도 이제는 처음부터 끝까지 HD에서 뇌와 몸에 생기는 변화들을 재현해낼 수 있을 것이라는 가능성을 보여주기 때문입니다. 이뿐만 아니라, 돼지의 물리적 사이즈덕분에, 이전에는 불가능했던, 잠재적 치료제와 약물의 전달 경로를 시험할 수 있게 되었습니다.

오늘날 화두가 되고 있는 ASO를 통해 HTT를 낮추는, 잠재적 치료법을 예로 들어봅시다. 이 방법은 요추 천자 (lumbar puncture)에 의해, 즉 척추에 직접 주입되어야 합니다. 아무리 안정적인 손을 가지고 있더라도 쥐들에게 이것을 주입하는 것은 어려운 일입니다. 반면 돼지에게는 훨씬 더 실현 가능합니다.

“HD 연구자로서 이 모든 것들이 매우 흥미 진진한 읽을 거리 이상으로서, HD 뇌와 신체를 연구할 수 있는 모델을 결국 가지게 된 것으로 보인다. ”

우리를 위해 무슨 의미일까요?

하지만 명심할 것은 인생에서 아무 것도 완벽하지 않고 이 연구도 예외는 아니라는 것 입니다. 동물의 크기가 커짐에 따라 주거 및 사료 공급에 드는 비용이 증가하고 동물이 성장하여 성인기에 도달하는데 오래 걸리므로 새로운 발견이 빨리 이루어는 것을 지연시킵니다. 이것은 또한 본 실험에서 사용된 동물의 수가 왜 적을 수밖에 없는지를 설명하기도 합니다. 저자들은 더 엄격한 시험과정이 필요하다는 것을 인정하고, 관로에 놓여있다고 말했습니다.

문제들을 뒤로 하면, 새로운 모델의 개발은 꽤 놀라운 것이고 미래의 HD 연구 및 치료제 개발의 문을 열어줄 것입니다. 정말 멋진 사실은, 인간 HD환자에게 보이는 증상들이 설치류에서보다 더 근접하게 돼지 모델에서 나타났다는 것 입니다. HD연구자들에게 HD병에서 뇌와 신체가 겪는 처음부터 끝까지의 변화들을 재현할 수 있다는 것은 매우 흥미로운 사실이 아닐 수 없습니다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있습니다.

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