우리의 새로운 작가인 Rachel Harding과 Sarah Hernandez는 HD 연구원들의 가장 큰 연례 모임인 Huntington’s Disease Treatmentics Conference에서 보고했습니다.

화요일 아침 - HD 유전자형과 표현형입니다.

화창한 팜 스프링으로부터 좋은 아침입니다! 우리는 제 15회 HD 치료학 컨퍼런스에 참석하게 되어 기쁩니다. 올해에는 Ed와 Jeff 외에도 HD Buzz의 최신 작가인 Dr. Rachel Harding과 Dr. Sarah Hernandez)가 참가했습니다. Joel Stanton에서는 실시간 트위터 출력을 매일 게시물로 정리하고 있습니다.

세션 1은 “Genotype and Phenotype"이라고 불리며, HD 돌연변이(Genotype)가 HD 증상(phenotype)을 어떻게 변화시키는지에 초점을 맞춥니다. 먼저 세스 에이먼트 박사입니다. HD 돌연변이를 옮기는 쥐의 뇌세포에서 일어나는 첫 번째 변화를 지도화하려는 그의 연구실의 연구를 설명합니다. 우리의 뇌를 포함한 우리 몸의 세포들은 20,000개 이상의 유전자를 암호화하는 DNA를 가지고 있습니다. 주어진 세포에서 어떤 유전자가 켜지거나 꺼지는지가 세포가 어떻게 작용하는지를 결정합니다. Ament의 연구소는 어떤 유전자가 발현되는지에 대한 이러한 변화를 연구해 왔습니다. 그리고 HD 세포가 다른 유전자들을 발현하게 만드는 구체적인 요소들을 이해하려고 노력합니다. 고칠 수 있으리라는 희망에서 말이죠.

첫번째로 어멘트는 HD 유전자의 산물인 헌팅틴 단백질이 DNA에 달라붙는 위치를 매핑하는 그의 연구를 설명합니다. 헌팅틴이 유전자가 켜지거나 꺼지는 것을 바꿀 수 있는 가장 분명한 방법은 DNA에 직접 달라붙는 것입니다. 사실, 헌팅틴 단백질은 일반 쥐에 비해 HD 생쥐의 게놈의 다른 부분에 붙습니다. 이것은 헌팅틴이 HD를 이해하는 데 중요한 DNA에 직접 작용하고 있다는 것을 암시합니다.

돌연변이 HD 마우스에서는, 헌팅틴이 많은 작용이 있는 곳에서 DNA에 달라붙습니다. 유전자가 읽혀져 사용되고 있죠. 이것은 돌연변이 헌팅틴이 유전자가 활발하게 사용되는 지역에서 독특한 무언가를 하고 있을지도 모른다는 것을 암시합니다. 다른 영역에서 DNA에 달라붙는 헌팅틴의 변화가 돌연변이 헌팅틴 세포들이 어떻게 그들의 세포들의 집합이 약간 뒤틀리게 되는지 설명하는데 도움이 될 수 있을까요?

사실, 돌연변이 쥐에 달라붙는 헌팅틴 지역은 HD 세포에서 변화된 바로 그 유전자를 포함하고 있습니다. 아멘트의 연구팀은 놀라운 관계를 발견했습니다: 그들은 huntingtin 단백질이 얼마나 잘 달라붙는지를 통해 DNA의 특정 부위가 얼마나 활동적이거나 비활동적일지 예측할 수 있습니다.

다음으로, Ament는 HD 두뇌에서 어떤 유전자가 변화하는지 매핑하기 위한 그의 연구소의 노력을 설명합니다. 놀라운 신기술은 연구원들이 개별 세포의 유전자를 지도화할 수 있게 해줍니다. Ament의 연구실은 NIH의 BRAIN Initiative에서 이러한 기술로 작동합니다. Ament의 연구소는 HD 마우스 뇌의 13,000개 이상의 개별 세포의 변화를 조사하기 위해 이러한 새로운 기술을 사용했습니다. 뇌에는 다양한 종류의 세포들이 있습니다. 그리고 Ament의 접근 방식은 그가 각각의 세포 유형의 변화를 개별적으로 지도할 수 있도록 합니다. 이것은 단순히 그것들을 섞고 함께 분석하는 것보다 훨씬 더 선명한 그림을 제공합니다. 이러한 결과는 각 세포 유형에서 정확히 어떤 일이 일어나고 있는지 훨씬 더 정교하게 이해하는 방법을 그립니다. 이는 각 세포 유형을 개별적으로 처리하는 방법을 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다.

다음은 뉴욕 게놈 센터의 헤말리 파트나니입니다. 그녀의 연구인 루게릭병 환자의 뇌와 척수의 변화, 즉 FTD라고 불리는 또 다른 관련 질병에 대한 이해에 대해 설명합니다. Patnani는 ALS 환자들이 기증한 희귀한 샘플을 얻기 위해 ALS 클리닉의 큰 팀과 함께 일합니다. 이것들은 분석되고 데이터는 전세계 연구자들이 즉시 이용할 수 있도록 만들어 졌습니다. 개방 과학의 훌륭한 모델이죠! HD와 마찬가지로, ALS는 복잡한 질병입니다; 뇌의 각각 다른 세포 유형들은 질병이 진행되는 동안 각각 다른 변화를 겪습니다. 파트나니의 팀은 ALS 뇌세포의 변화를 지도화하는 새로운 방법을 개발하는 것을 도왔습니다. 이러한 기술을 통해 세포별 변화를 연구할 수 있으며, 연구자(또는 호기심 많은 비전문가)는 als-st.nygenome.org에서 데이터를 탐색할 수 있습니다.

다음은 워싱턴 대학 의료 센터의 수만지트 자야데프입니다. Jayadev는 마이크로글리아라고 불리는 특정한 종류의 뇌 세포를 연구하는 데 관심이 있습니다. 마이크로글리아는 HD의 진행에 역할을 하며 마우스 모델에서 마이크로글리아를 제거하면 HD 증상에 도움이 될 수 있습니다. 과학자들은 한동안 HD가 염증 반응을 일으킨다는 사실을 알고 있었고, 자야데프는 이 염증에 어떤 뇌세포(뉴론 외에 다른 뇌세포)가 작용하는지 관심을 보였습니다. 염증과 관련된 유전자는 알츠하이머병의 위험요소입니다. 자야데프는 단일 세포 수준에서 데이터를 제공하는 시원한 기술을 사용하여 이 유전자들이 어떤 뇌 세포에 어떤 세포가 있는지 보고 있습니다.단일 세포의 이러한 변화들을 조사함으로써 연구원들은 마이크로글리아의 하위 유형을 식별할 수 있게 되었고, 이러한 하위 유형을 살펴본 결과 AD에만 존재하는 특정 유형의 마이크로글리아가 확인되었습니다. Jayadev는 오픈 사이언스와 바이오의학 연구의 오픈 데이터 전문가인 Sage Bionetworks의 사람들과 함께 이 프로젝트를 진행하고 있습니다. 생성된 모든 데이터로, 어떤 유전자가 언제 어디서 켜지는지 관찰함으로써 AD의 질병 진행을 감시할 수 있습니다. 이것은 임상의와 연구자들이 질병이 어떻게 작용하는지 이해하는 데 도움이 되는 다양한 환자군을 정의하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이것을 HD에 적용할 수 있다면, 아마도 미래에는 환자의 나이와 CAG 길이를 알게 될 것입니다. 의사들은 그 특정 환자를 어떻게 치료해야 하는지에 대한 현명한 결정을 내릴 수 있을 것입니다.

다음 강연은 HD를 연구하는 UCLA의 연구원 William Yang의 이야기입니다. Yang Lab은 다양한 HD 마우스 모델에서 수많은 대규모 데이터 세트를 생성합니다. 어떻게 다른 유전자가 켜지고, 어떻게 다른 종류의 세포에 어떤 단백질이 존재하는지 살펴보고, HD를 대조군과 비교하기 위해 이 모든 데이터를 모읍니다. 이 빅데이터 세트에서, 과학자들은 HD 마우스 모델에서 어떤 유전자들이 어떻게 함께 작용하는지를 나타내는 패턴과 상관관계를 찾을 수 있습니다. 이 패턴들은 뇌의 특정 세포 유형이 그들이 관찰하는 유전자 표현의 변화에 어떻게 기여하는지 이해하기 위해 계산 방법을 사용하여 매핑될 수 있습니다.

이번 강연에서 양 교수는 HD가 없는 대조군 마우스를 이용해 분석한 결과, 이 기술이 중요한 기능을 파악했고, 어떤 세포형이 이러한 기능에 기여하는지를 연구팀이 보여주었습니다. HD 마우스 모델의 데이터를 지도에 겹치면, 수면/깨어남 주기와 DNA 수리와 변화를 조절하는 유전자가 발견되어 연구원들이 이전에 보고한 결과를 확인할 수 있습니다. 이 지도는 또한 연구원들이 HD에 대해 가지고 있는 많은 새로운 이론들을 시험하는데 사용될 수 있습니다.-환영적인 도구입니다!

화요일 오후 - 신체적 불안정

오후 세션은 somatic instability의 과정에 초점을 맞춥니다. 간단히 말해서, 신체적 불안정성은 특정한 세포 형태에서 긴 반복된 DNA 서열들이 불안정할 때 일어납니다.

오늘 오후 첫 번째로 글래스고 대학의 대런 몽크톤입니다. Huntington의 체내 불안정이 어떻게 Huntington을 촉진할 수 있는지, 그리고 어떻게 불안정을 표적함으로서 HD를 위한 새로운 약을 만드는 좋은 전략이 될 수 있는지를 연구하는 데 관심이 있습니다. 우리는 CAG 길이가 다른 세포들보다 훨씬 긴 세포와 함께 조직에 다양할 수 있다는 것을 오랫동안 알고 있었습니다. 이것은 근위축증과 같은 다른 팽창성 질환에서도 볼 수 있는 것과 비슷합니다. 환자들이 나이가 들수록 CAG 반복 길이의 변화가 커져서 불안정성이 더 크다는 것을 암시합니다. 마찬가지로 CAG 반복 시간이 길수록 변동성이 커지기 때문에 불안정성을 더 많이 발생시켰습니다. 이는 연령에 따라 전체적으로 CAG 번호가 길어지는 것을 의미하지 않으며, 이는 그대로 유지됩니다. 단지 몇 개의 세포에서 CAG-반복 길이가 때때로 증가할 수 있다는 것을 의미합니다.

CAG는 아미노산 글루타민을 인코딩 하는데, 이것이 여러분이 때때로 폴리글루타민 질병이라고 HD를 부르는 이유입니다. 하지만 글루타민 또한 CAA에 의해 암호화될 수 있습니다. 그래서 DNA는 다르지만, 만들어진 단백질은 CAA를 대체한 CAG와 같을 것입니다. 예를 들어, 긴 "C-A-G” 반복이 소득 세포 유형에서 더 오래 자라는 HD 유전자에서 이러한 현상이 발생합니다. HDBuzz에 여기에 대한 자세한 게시물이 있습니다.

최근 흥미로운 연구 결과는 CAG 대신 일부 지역에서 CAA가 있는 것이 반복 길이 안정성을 유지하는 데 더 좋다는 것을 보여주었습니다. 다음으로 흥미로운 질문은, 무엇이 신체적인 불안정을 야기하는 이러한 변화를 일으키는 것일까요? 증거들은 최근 HD 연구에서 화제가 되고 있는 DNA 복구를 가르키고 있습니다.

이 불안정성의 특정한 “동기” (또는 유전자)를 식별하는 것은 HD에 치료에 사용 될 수 있습니다. 연구원들은 이제 새로운 치료법이나 약을 목표로 하는 데 적합한 동력자뿐만 아니라 이러한 동기 중 어떤 것이 환자에게 가장 중요한지를 파악하기 위해 노력하고 있습니다. 이제 연구원들은 시간이 지남에 따라 특정 환자의 CAG 길이 불안정성이나 변화가 어떻게 달라지는지 알아 보려고 합니다. EnrolHD에 샘플과 데이터를 제공한 환자들 덕분이죠.

간단한 혈액 검사로 불안정성을 측정하여 HD 진행을 모니터링하고 추적할 수 있다면, 이는 의사가 환자의 질병 진행을 모니터링하고 환자의 치료 방법을 가장 잘 제시할 수 있는 방법이 될 수 있습니다.

다음은 NIH의 Karen Usdin입니다. 그는 fragile X라고 불리는 신경계에 영향을 미치는 다른 질병의 쥐 모형에서 신체적인 불안정성을 관찰해왔습니다. HD처럼, fragile X는 반복적인 확장 질병이지만, CAG-확장 대신에, 이 질병은 CGG 확창을 가지고 있습니다. 과학자들이 질병의 동기에 많은 유사점이 있다고 믿기 때문에 우리는 다른 확장 질병으로부터 많은 것을 배울 수 있습니다.또한 HD와 마찬가지로, Fragile X의 원인이 되는 CGG 반복은 체적 불안정성의 영향을 받고, DNA 수리에 관여하는 유전자는 이 과정에 영향을 미칩니다. Uddin은 적어도 Fragile X mouse에서 DNA 복구 유전자의 수준을 바꾸는 것이 CGG의 반복의 확장을 막고 심지어 반복의 일부를 제거한다는 것을 발견하고 있습니다! HD 연구를 더 빨리 발전시키는 데 도움이 될 수 있는 많은 흥미로운 아이디어와 지식을 공유하고 있는 HD 분야 외부에서 이 회의에 참석한 과학자들의 말을 듣는 것은 정말 멋진 일입니다!

이 세션의 마지막 강연은 과학자들이 관심 있는 약물 발견 프로그램에 대해 토론하는 CHDI의 Ravi Iyer의 이야기입니다. 이 약물 발견 프로그램의 목표 중 하나는 HD에서 CAG 확장을 안정화시킬 작은 분자를 식별하는 것입니다. CHDI는 다양한 기술을 사용하여 작은 분자를 발견하기 위해 여러 회사와 협력하고 있습니다. 이러한 까다로운 프로젝트에 대한 협업은 상황을 더 빨리 진전시킬 수 있도록 도와줍니다.

작은 분자를 식별하는 방법 중 하나는 DNA 수리에 관여하는 단백질과 같이 그들이 목표로 삼고자 하는 분자의 구조에 대한 상세한 모델을 보는 것입니다. 작은 분자를 식별하려는 프로그램에 대한 가장 좋은 점은 HD에 효과적인 치료법인 것으로 확인되면 알약으로 복용할 수 있다는 점입니다. 작은 분자 치료의 가능성은 매우 흥미롭지만, 연구원들은 그들이 사용하고 싶어하는 작은 분자들이 예상치 못한 부작용을 일으키고 있지 않는것에 각별히 주의해야 합니다.

HD 의약품이 될 수 있는 작은 분자를 만드는 것은 흥미로운 프로젝트이지만, 우리는 이것이 성공할 수 있을지 없을지를 아직 잘 모릅니다. CHDI가 이끄는 과학자들로 구성된 대규모 팀이 이 문제를 해결하기 위해 열심히 노력하고 있으며, 우리는 다음 회의에서 이에 대한 새로운 소식들을 접할것이 매우 기쁩니다.

이제 우리는 브라이언 베튼코트로부터 이 분야에서 일하는 많은 회사들 중 하나인 트리플트 테라피틱스의 이야기를 듣고 있습니다. 브라이언 베튼코트는 우리에게 치료적으로 신체의 불안정성을 목표로 하는 것에 대해 더 많은 것을 알려줄 것입니다. 그들의 목표 중 하나는 CAG 확장의 신체적인 불안정성을 멈추고 HD의 시작을 늦추는 것입니다. 바라건대 인간 수명보다 휠씬 더 늦게 말이죠! 이것은 매우 유망한 연구 분야여서 과학자들은 어떤 분자를 먼저 연구할 것인지 우선 순위를 정해야 합니다. 이를 통해 HD에 대한 유망한 치료법을 최대한 빨리 개발한다는 목표를 향해 효율적으로 일할 수 있습니다. 안전과 낮은 위험의 우선 순위를 정한 후, 베텐코트의 그룹은 8개의 다른 유전자를 목표로 하는 분자를 개발했습니다. 대상 수는 많지만 비교적 빨리 끝낼 수 있을 만큼 적은 숫자입니다. 다시 말씀드리지만, 이 연구는 더 큰 협력의 일환입니다. 벳텐코트가 HD버즈의 제프 캐롤과 함께 이러한 다양한 잠재적인 치료 대상을 연구하기 위해 협력하고 있기 때문입니다. Bettencourt 그룹은 내년에 이러한 연구 중 일부를 보고할 예정이므로 HD 치료를 위해 체내 확장을 목표로 하는 것이 사용될 수 있는지 계속 주시하고 있습니다.

오늘의 마지막 연사는 HDBuzz의 바로 그 자신의 Jeff Carroll입니다. 그는 신체적인 불안정에 대한 세션을 마무리할 것입니다. 캐럴이 관심 있는 것 중 하나는 간 같은 뇌 조직이 아닌 다른 조직에 대한 헌팅틴의 감소 효과를 이해하는 것입니다. 흥미롭게도, 헌팅틴을 낮추는 것은 어떤 조직에서는 특히 신체적인 불안정성을 감소시키지만, 다른 조직에서는 그렇지 않습니다. 캐롤 연구소는 이 발견들을 좀 더 자세히 이해하고 싶어했습니다. 그래서 사라 타브리지와 함께 인간 뉴런 세포를 연구하기 위해 협력하고 있습니다. HD가 없는 다른 마우스 모델에서 헌팅틴을 낮춘다는 것은 (하지만 ataxia, 다른 CAG 질병 이 있는)아마도 헌팅틴 단백질이 일반적으로 신체적인 불안정성에 영향을 미친다는 것을 암시하는, 그곳에서도 신체적인 불안정성이 감소한다는 것을 보여줍니다. 만약 헌팅틴이 게놈 안정성에, 그리고 우리의 DNA가 얼마나 잘 유지되고 있는지에 영향을 미치고 있다면, 캐롤 연구소는 어떻게 이런 일이 일어날 수 있는지, 그리고 이것이 HD 환자들에게 어떤 영향을 미칠지 알아내려고 열심입니다. 이것은 매우 새로운 관찰이기 때문에 사람들은 이것을 연구하는 것에 신이 났습니다!

이것으로 1일차는 마칩니다! 2일과 3일차 기록 내용은 조만간 업데이트 될 것이고 Twitter에서 계속 대화하십시오.