HD 청년 연구, 증상 없이 측정 가능한 변화가 있는 최적의 시점을 정의하다
HD 관련 변화는 증상 발현 몇 년 전부터 나타날 수 있다는 것을 알고 있어요. 하지만 이런 변화는 얼마나 일찍 시작될까요? 연구팀은 전증상 HD 청년들을 대상으로 한 새로운 종합 연구를 통해 이를 밝히고자 했어요.
HD 연구의 선구자인 사라 타브리지 박사가 주도한 새로운 연구는 예상 증상 발현 시점으로부터 수년이 지난 전증상 HD 청년들을 대상으로 여러 임상 검사를 실시했어요. 이 연구의 목표는 HD 참가자들이 눈에 띄는 증상을 겪지 않으면서도 질병 진행의 초기 징후가 나타나기 시작하는 ‘최적의 시점’을 찾아내는 것이었어요. 이는 어려운 과제였지만, HD 연구자들은 이를 해냈답니다!
청년 연구 – 예상 HD 발병 시점으로부터 24년 떨어진 환자들을 평가
HDBuzz 독자들은 잘 아시겠지만, HD 약물 임상 시험이 엄청나게 많이 계획되고 진행 중이에요. 이 약물 중 상당수는 돌연변이 HD 유전자나 그로부터 만들어진 단백질을 직접 표적으로 삼아요. 이러한 접근 방식이 효과가 있는지 확인하려면 연구자들은 약물을 테스트할 적절한 시기를 찾아야 해요.
연구자들이 이해하고 싶어 하는 핵심 질문은 바로 이것이에요: HD를 치료하기 가장 좋은 시기는 언제일까요? 일부 연구자들은 HD의 아주 초기 단계, 즉 뇌세포가 죽기 시작하기 전이나 기능 저하가 나타나기 전에 치료하는 것이 가장 좋다고 생각해요. 하지만 정서적, 정신과적 변화가 증상 발현 10~15년 전에도 나타날 수 있다는 것을 알기 때문에, 건강한 기준선이 언제 증상 발현으로 넘어가는지 아무도 확신하지 못했죠. 지금까지는 말이에요!
타브리지 박사가 이끄는 팀은 HD의 가장 초기 단계를 식별하고자 했어요. 환자들이 완전히 정상적인 기능을 하지만, 측정 가능한 저하 지표가 있는 시점 말이에요. 이 마지막 부분이 정말 중요해요. 치료 전략이 HD 진행을 효과적으로 개선할 때, 연구자들이 HD의 가장 초기 단계에서도 개선을 측정할 수 있도록 어떤 종류의 측정 가능한 변화가 있어야 하거든요.
타브리지 박사의 연구 이름은 청년 연구(Young Adult Study), 줄여서 HD-YAS예요. 이 연구는 HD 유전자 보유자와 HD가 없는 사람들을 포함해 평균 29세의 청년 130명 이상을 조사했어요. HD 유전자를 가진 참가자들은 발병 시점으로부터 약 24년이 지난 것으로 예측되었죠. 이는 전증상 HD 유전자 보유자에 대한 가장 초기 종합 평가 중 하나랍니다.
모든 참가자들은 환자의 인지적 및 정신과적 요소를 평가하기 위해 고안된 수많은 검사를 받았어요. 이 검사 중 일부는 뇌 영상 촬영, 혈액 채취, 척수액 채취, 인지 평가(계획, 주의력, 기억력), 정신과 평가(우울증, 불안, 행동)를 포함했죠. 정말 철저하게 검사받은 셈이에요!
인지 및 정신과적 기능은 보존되지만, NfL은 증가해요
“이는 HD 돌연변이를 가진 사람들을 발병 시점으로부터 이렇게 멀리 떨어진 시점에서 아무리 열심히 살펴보더라도, 돌연변이가 없는 사람들과 비교했을 때, 가장 민감한 검사조차도 아무런 변화를 드러내지 않는 시기가 실제로 존재한다는 것을 의미해요.”
그들이 설명한 연구의 첫 번째 주요 구성 요소는 인지 및 정신과적 평가였어요. 그들이 발견한 것은 놀라웠죠: HD 유전자 보유자와 HD가 없는 사람들을 대상으로 실시된 모든 인지 및 정신과 검사(정말 많은 검사가 있었어요!) 중 어느 것도 차이를 보이지 않았다는 거예요 – 와우! 이는 HD 돌연변이를 가진 사람들을 발병 시점으로부터 이렇게 멀리 떨어진 시점에서 아무리 열심히 살펴보더라도, 돌연변이가 없는 사람들과 비교했을 때, 가장 민감한 검사조차도 아무런 변화를 드러내지 않는 시기가 실제로 존재한다는 것을 의미해요.
이 연구는 또한 뇌의 다양한 부분의 크기를 조사해서 이러한 영역에서 얼마나 일찍 변화가 발생할 수 있는지 확인했어요. HD에 의해 영향을 받는 뇌의 주요 영역 중 하나는 선조체인데, 이는 피각과 미상핵이라는 두 부분으로 구성되어 있어요. 이러한 뇌 영역은 시간이 지남에 따라 세포 손실로 인해 HD가 진행됨에 따라 위축된답니다.
미상핵 크기에는 변화가 없었지만, 돌연변이를 가진 사람들, 즉 전증상 HD 그룹에서는 피각 크기가 감소했어요. 하지만 이 차이는 미미했고 전증상 HD 그룹의 예상 발병 시점과 일치하지 않았죠. 이는 이러한 변화가 무엇을 의미하는지 이해하기 위해 추가 연구가 필요하다는 것을 의미해요. 평가된 다른 뇌 영역에서는 크기 차이가 나타나지 않았어요.
이 연구의 마지막 주요 구성 요소는 바이오마커를 살펴보는 것이었어요. 질병 진행에 따라 변화하는 환자 샘플의 측정 가능한 지표 말이에요. HD 환자에서 바이오마커를 식별하는 것은 질병 진행을 추적하고 치료 효과를 측정하는 데 아주 중요해요.
현재 HD에 대해 우리가 가지고 있는 가장 신뢰할 수 있는 바이오마커 중 하나는 신경섬유 경쇄(neurofilament light), 즉 NfL이라고 불리는 단백질 수치의 변화예요. 혈장에서도 측정할 수 있지만, 뇌척수액(CSF)에서 NfL 수치를 검사하는 것이 더 민감하고 정확한 것으로 보여요. 우리는 NfL과 그것이 미래 HD 임상 시험에서 어떤 역할을 할 수 있는지에 대해 여기에서 다룬 바 있어요.
HD-YAS는 전증상 HD 그룹에서 혈액과 척수액 모두에서 NfL 수치가 증가했음을 발견했어요. NfL 수치는 뇌세포 손상과 함께 증가하므로, 이는 증상 발현으로부터 이렇게 멀리 떨어진 시점에도 전증상 HD 그룹의 뇌에 어느 정도의 스트레스가 발생하고 있음을 나타낸답니다.
이것이 부정적인 결과처럼 보일 수 있지만, 실제로는 정말 좋은 소식이에요! NfL 수치가 높아졌음에도 불구하고, 연구 참가자들은 이로 인한 인지적 또는 정신과적 영향을 겪지 않고 있어요. 이는 HD 돌연변이 보유자들이 완전히 정상적인 기능을 하지만, 치료법이 효과적인지 판단하기 위해 여전히 측정할 수 있는 바이오마커 검사가 존재하는 시점이 확립되었다는 것을 의미해요. 이것이 바로 HD-YAS가 밝히고자 했던 것이죠!
이러한 발견은 이 분야와 미래 임상 시험에 어떤 의미가 있을까요?
전반적으로 HD-YAS는 척수액의 NfL 수치가 증상 발현 전 HD에서 가장 일찍 감지할 수 있는 사건일 수 있다고 결론 내릴 수 있었어요. 이 연구자들은 또한 예상 발병 시점으로부터 최대 24년까지 운동, 인지 및 정신과적 기능이 변함없이 유지된다는 것을 발견했답니다 – 정말 놀라운 소식이죠!
이 연구가 TRACK-HD, PREDICT-HD, ENROLL-HD와 같은 다른 대규모 연구와 결합되면 포괄적이고 예측 가능한 지도가 형성되기 시작해요. HD-YAS와 그 이전의 연구 덕분에 우리는 이제 가장 초기적이고 미묘한 기능적 변화가 증상 발현으로부터 24년에서 약 15년 사이에 시작된다는 것을 알게 되었어요.
“우리 모두 HD 환자들이 증상 발현 후에도 기능적 능력을 회복하기를 바라지만, 현재 데이터만으로는 알 수 없는 부분이에요. 하지만 HD 환자들이 증상이 나타나기 전에 치료를 받아야 한다는 것을 발견한다면, HD-YAS를 통해 그 시기가 언제인지 정확히 알 수 있어요.”
HD-YAS의 발견은 이 분야에 중요한 발견이며, HD 환자에게 건강한 기준선이 존재하는 시기를 나타내요. 연구자들이 HD 환자를 치료하기 가장 좋은 시기가 어떤 종류의 증상 발현 전이라는 것을 알게 된다면, 우리는 이제 그 시기가 언제일지에 대한 아이디어를 얻게 되는 거죠. 이는 HD를 치료하기보다는 예방하는 것을 목표로 하는 미래 임상 시험을 설계하는 데 매우 중요할 거예요.
기회를 놓쳤을까요?
이 결과가 증상 발현 후 HTT를 낮추는 것이 효과가 없다는 것을 의미하지는 않는다는 점에 유의하는 것이 중요해요. 그 질문은 여전히 미지수죠. 3상 토미너센 임상 시험의 전체 결과는 환자들이 기능 저하가 시작된 후 인지, 정신과 및 운동 기능을 회복할 수 있는지 연구자들이 이해하는 데 도움이 될 거예요. 용감한 임상 시험 참가자들이 토미너센을 계속 복용하면서 진행 상황을 추적하는 것은 후속 임상 시험이 필요한지 여부를 결정하는 데 중요할 거고요.
우리 모두 HD 환자들이 증상 발현 후에도 기능적 능력을 회복하기를 바라지만, 현재 데이터만으로는 알 수 없는 부분이에요. 하지만 HD 환자들이 증상이 나타나기 전에 치료를 받아야 한다는 것을 발견한다면, HD-YAS를 통해 그 시기가 언제인지 정확히 알 수 있어요. 이는 연구자들이 한 발 앞서 나아가 귀중한 시간을 절약할 수 있도록 해준답니다.
