팀으로 일하기: 뇌 발달 변화로 일부 뇌 영역이 제 역할을 못 할 수도 있어요
과학자들은 인간 태아 조직을 사용해 HD 뇌 발달을 살펴봐요. 하지만 증상이 태어난 지 수십 년 후에야 나타날 때, 발달상의 변화는 무엇을 의미할까요?
HD 유전자 확장(genetic expansion)이 뇌 발달에 미치는 영향은 HD 연구에서 뜨거운 주제였어요. 그르노블 신경과학 연구소(Grenoble Institut Neurosciences)의 산드린 험버트 박사(Dr. Sandrine Humbert)가 이끄는 연구팀은 인간 태아 조직을 조사하여 돌연변이 HD 유전자가 초기 뇌 발달 패턴에 아주 이른 변화를 일으킨다는 것을 보여주었죠. 하지만 이러한 발달상의 변화가 실제로 어떤 영향을 미칠까요? 돌연변이 HD 유전자를 가지고 태어난 사람들은 뇌에 증상이 나타나기 수년, 심지어 수십 년 전에도 분명히 생존하고 잘 지냅니다. 따라서 이러한 발견이 발달상의 변화가 즉각적인 영향을 미친다는 것을 시사하지는 않지만, 신중한 해석이 필요하다는 것을 보여줍니다.
이것저것 조금씩
시작하기 전에, 우리가 흔히 사용하는 몇 가지 전문 용어를 명확히 하기 위해 간단한 생물학 101 복습이 도움이 될 거예요. 우리는 헌팅턴병에 대해 이야기하지만, ‘헌팅틴(huntingtin)’이라는 단어를 많이 사용하죠. HD는 질병 자체를 의미하고, 헌팅틴은 질병을 유발하는 유전자 및/또는 단백질을 의미해요. 과학자들은 자신들이 영리하다고 생각해서 창의성을 발휘해 유전자/단백질 이름에 약간의 변화를 주었어요. 소닉 헤지혹(sonic hedgehog), 18 휠러(18 wheeler), 또는 틴맨(tinman)처럼 정말 기발한 이름을 붙이지 않은 것에 감사해야 할 거예요 (정말 있는 유전자 이름이에요!).
그리고 ‘헌팅틴’이라는 단어가 유전자와 단백질 모두를 지칭하지만, 사실 이 둘은 꽤 달라요. 유전자는 레시피라고 생각할 수 있어요. 무엇을 만들지에 대한 서면 지침을 제공하죠. 그리고 단백질은 제품이에요. 레시피의 결과물, 예를 들어 파이처럼 생각할 수 있죠. 따라서 유전자로서의 헌팅틴은 단백질로서의 헌팅틴(제품)을 만드는 레시피인 셈이에요.
헌팅틴 유전자가 1993년에 발견되었음에도 불구하고, 이 단백질의 기능에 대해서는 아직 모르는 것이 많아요. 그 이유 중 하나는 연구자들이 헌팅틴이 실제로 우리 몸 전체의 세포에서, 그리고 평생 동안 이것저것 여러 가지 기능을 한다는 것을 발견했기 때문이에요. 그리고 그 기능 중 일부는 명확해지기 시작했지만, 아직 배워야 할 것이 많아요.
헌팅틴 단백질의 최근에 제안된 역할 중 하나는 뇌 발달에 기여하는 것이에요. 기억하세요. HD 돌연변이를 물려받은 사람들은 태어나기도 전부터 질병을 유발하는 유전적 변화를 가지고 있어요. 하지만 대부분의 HD 환자에서는 증상이 수십 년 동안 나타나지 않죠. HD 연구자들의 목표 중 하나는 HD 돌연변이로 인한 가장 초기 변화를 이해하고, 이러한 변화와 HD 증상으로 이어지는 후기 기능 장애를 파악하는 데 도움을 주는 것이에요.
발달의 아주 초기 변화를 연구하기 위해 과학자들은 헌팅틴 단백질의 기능을 밝히기 위해 쥐 모델과 세포 모델을 사용해왔어요. 돌연변이 HD 유전자를 발현하는 세포와 쥐에서 뇌 발달에 미묘한 변화가 있다는 증거가 점점 늘고 있어요. 우리는 최근에 미니 뇌, 즉 HD의 3D 세포 모델에서 설명된 발달 관련 변화에 대해 글을 썼는데, 여기에서 읽을 수 있어요.
하지만 여러분도 아시다시피, 쥐는 인간이 아니고 접시에서 배양된 세포를 보는 모델은 HD가 인간에게 무엇을 하는지에 대한 전체 이야기를 알려줄 수 없어요. 우리가 자주 말하듯이, 헌팅턴병은 오직 인간에게만 발생해요. 그리고 연구자들이 HD를 연구하는 이유는 HD를 앓는 인간을 위한 치료법을 찾기 위해서죠. 따라서 이 과정을 살펴보기 위해 사용할 수 있는 가장 좋은 샘플은, 음, 인간에게서 얻은 것이에요.
“이 연구의 핵심 메시지는 HD를 유발하는 돌연변이 때문에 특정 시점의 뇌 특정 부위 세포들이 발달에 차이를 보였다는 것이에요.”
적절한 시기에 적절한 장소 – 그것이 중요할까요?
HD가 인간 뇌 발달의 아주 초기 단계에서 세포 변화를 일으키는지 확인하기 위해, 험버트 박사가 이끄는 연구자들은 임신 13주 된 인간 태아의 발달 중인 뇌를 조사했어요. 이는 연구자들에게 초기 발달 과정 중 아주 특정 시점에 무슨 일이 일어나는지에 대한 정보를 제공해요. 마치 특정 순간의 사진처럼요.
그들은 특히 발달 중인 대뇌 피질을 살펴보았어요. 우리의 많은 정교한 행동을 수행하는 뇌의 주름진 바깥 부분이죠. HD 돌연변이를 가진 인간 태아 조직에서는 세포 분열 속도가 느려졌고, 뇌 내에서의 위치도 변했어요. 이는 쥐 모델에서도 관찰되었는데, 이러한 영향이 HD 돌연변이와 분명히 관련되어 있음을 시사해요.
세포가 뉴런으로 성숙하면서 뇌 안에서 물리적으로 이동해요. 그래서 발달의 이 시점에는 일부 세포들이 적절한 시기에 적절한 장소에 있지 않아, 발달 중인 뇌의 균형을 깨뜨리는 거죠.
이 연구의 핵심 메시지는 HD를 유발하는 돌연변이 때문에 특정 시점의 뇌 특정 부위 세포들이 발달에 차이를 보였다는 것이에요. 하지만 성인이 되어 뇌세포를 만드는 것은 발달 과정에서 뇌세포가 처음 만들어질 때와는 매우 다른 과정이라는 것을 아는 것이 중요해요. 따라서 이 연구는 HD 돌연변이가 뇌세포 발달에 어떻게 영향을 미치는지 조사하지만, 성인 뇌세포 형성의 변화나 새로운 세포가 왜 그들을 대체하지 않는지는 다루지 않아요. 그것들은 다른 연구에서 다룰 질문들이죠.
하지만 쥐를 대상으로 한 다른 많은 연구들은 HD를 유발하는 돌연변이가 있더라도 결국 완전히 기능하는 뇌가 발달한다는 것을 보여주었어요. 그리고 우리는 이것이 사람에게도 사실이라는 것을 분명히 알고 있죠.
함께 일하기
그렇다면 뇌가 발달에 변화가 있으면서도 어떻게 정상적으로 기능할 수 있을까요? 뇌의 다른 영역들이 도와주는 거죠! 마치 그룹 프로젝트를 해야 하는데 한 팀원이 게으름을 피울 때, 나머지 팀원들이 일을 끝내기 위해 조금 더 노력하는 것과 같아요.
사실, 우리는 인간을 대상으로 한 다른 연구들에서도 이런 경우가 있다는 것을 보았어요. 최근 연구인 ChANGE-HD 연구는 HD 돌연변이를 물려받았지만 증상 발현까지 수년이 남은 어린이들(6세에서 18세)의 다양한 뇌 영역 크기를 MRI로 살펴보았어요. 부모님의 동의를 얻어, 이 아이들은 HD 돌연변이를 가진 사람들에게서 가장 초기에 감지할 수 있는 변화를 이해하는 것을 목표로 한 이 연구에 참여했어요.
HD 돌연변이를 물려받지 않은 아이들과 비교했을 때, 돌연변이를 물려받은 아이들은 처음에는 약간 더 큰 선조체(HD로 인해 결국 심한 세포 손실을 겪는 뇌 영역)를 가지고 있었고, 이는 나이가 들면서 크기가 줄어들었어요. 하지만 HD 돌연변이를 물려받은 아이들은 뇌의 다른 영역들과 이 동일한 뇌 영역 사이에 더 많은 연결을 가지고 있었어요.
“HD가 태어나기 전부터 나타나는 미묘한 뇌 발달 변화를 일으킬 수 있지만, 다른 연구들은 발달 변화가 우리가 측정할 수 있는 증상을 유발하는 것으로 보이지 않는다는 것을 보여줘요.”
이는 HD 돌연변이를 물려받은 아이들이 HD의 영향을 받는 특정 뇌 영역에서 초기에 더 빠른 발달을 보이며, 이 동일한 뇌 영역이 시간이 지남에 따라 결국 줄어든다는 것을 시사해요. 하지만 뇌의 다른 영역들은 이러한 변화된 발달 시기를 보상하기 위해 손을 내미는 것으로 보여요. 그래서 뇌의 다른 영역들이 제 역할을 못 하는 뇌 영역의 빈자리를 채워주는 거죠.
구조가 즉시 기능을 결정하지는 않아요
함께 잘 일하는 팀을 절대 과소평가하지 마세요. 각 구성원이 할당된 대로 정확히 기능을 수행하지 않을 수도 있지만, 그들은 함께 일하는 데 익숙해져요. 그리고 그들이 일하는 방식에 균열이 나타나기까지는 아주 오랜 시간이 걸릴 수도 있죠.
우리는 최근 HD 청년 성인 연구(HD-YAS)를 통해 예측된 증상 발현으로부터 24년이 지났음에도 HD 돌연변이를 가진 사람들이 사고나 기분 저하를 보이지 않았다는 것을 알게 되었어요. (HD-YAS 연구에 대해 더 자세히 알고 싶다면
이 새로운 연구를 통해 우리는 헌팅틴이 뇌 발달에 관여한다는 더 많은 증거를 얻었으며, 이는 이 단백질이 수행하는 기능 목록을 늘리고 있어요. 헌팅틴이 이 과정에 정확히 어떻게 관여하는지 이해하는 것은 전반적인 인간 발달에 대한 것들을 밝히는 데 도움이 될 거예요. 그리고 정말 멋진 발달 관련 과학을 엿볼 수 있게 해주죠!
이 새로운 연구의 결과는 다음과 같은 질문들을 던져요. HD 뇌를 오랫동안 건강하게 유지하기 위해 보상하는 메커니즘은 정확히 무엇일까요? 그리고 치료 전략으로서 그 과정을 연장하기 위해 그것들을 식별할 수 있을까요? 우리는 HD 연구의 그 분야에 대해 아직 배울 것이 많지만, 미래 연구들이 뒤따를 가능성이 높아요.
