Wave사의 PRECISION-HD1 및 2 임상시험에서 실망스러운 결과
Wave Life Sciences는 HD 환자를 대상으로 한 1/2상 임상시험에서 두 가지 ASO가 돌연변이 헌팅틴을 성공적으로 낮추지 못했다는 실망스러운 소식을 전했다.
헌팅턴병 커뮤니티는 이번 주 Wave Life Sciences가 HD 환자를 대상으로 시험 중이던 두 가지 ASO의 개발을 중단할 것이라고 발표하면서 또 다른 실망스러운 소식에 직면했어. 건강한 형태는 온전하게 유지하면서 해로운 헌팅틴 단백질을 줄이도록 설계된 이 실험적 치료법들은 불행히도 예상했던 헌팅틴 감소 효과를 보이지 못했어. Wave는 이 두 가지 ASO를 더 이상 진행하지 않을 것이지만, 새롭고 개선된 화학 기술을 적용한 세 번째 ASO의 임상시험을 계획 중이야. 이것이 무엇을 의미하는지, Wave의 다음 단계는 무엇인지, 그리고 (로슈)[https://en.hdbuzz.net/300]의 최근 소식과 어떻게 관련되는지 더 자세히 이야기해 보자.
PRECISION-HD1 및 2 임상시험의 목표는 무엇이었을까?
Wave는 HD 환자에게서 생성되는 해로운 형태의 헌팅틴을 특이적으로 낮출 것으로 기대했던 WVE-120101과 WVE-120102라는 ASO(안티센스 올리고뉴클레오타이드)를 개발했어. ASO는 우리 몸의 세포에 특정 단백질 분자를 만들라고 지시하는 유전적 메시지를 방해함으로써 작동해. Wave가 개발한 ASO는 헌팅틴 단백질의 해로운 형태에 대한 메시지를 특이적으로 표적하고, 건강한 형태에 대한 메시지는 보존해서, 해로운 헌팅틴의 수치만 낮아져야 해. 이는 로슈(Roche)와 유니큐어(uniQure)에서 사용하는 것과 같이 건강한 형태와 해로운 형태의 헌팅틴을 모두 낮추는 다른 헌팅틴 감소 접근 방식과는 달라. Wave의 과학자들은 건강한 헌팅틴 단백질이 제 기능을 제대로 수행하는 동안, 해로운 형태의 단백질은 제거되어 문제를 일으키지 않도록 하는 것이 중요하다고 생각하고 있어.
이미지 출처: 아프리카 스튜디오
PRECISION-HD1 및 PRECISION-HD2 임상시험 동안, 각 시험당 최대 88명의 참가자가 척추에 주사로 투여되는 ASO 또는 위약(플라시보)을 매달 4회 투여받았어. 이 비교적 짧은 1b/2a상 임상시험은 안전성과 약물의 해로운 헌팅틴 감소 능력을 시험하는 것이었으며, HD 증상에 대한 효과를 측정하도록 설계되지는 않았어. 임상시험이 끝난 후, 참가자들은 약물을 매달 계속 투여받을지 결정할 수 있었는데, 이를 공개 라벨 연장(open-label extension)이라고 해. PRECISION-HD1 및 PRECISION-HD2 임상시험의 투여 기간은 이미 종료되었지만, 각 연구에는 공개 라벨 연장이 진행 중이었어.
그럼 이 임상시험에서는 무슨 일이 있었을까?
3월 29일, Wave는 PRECISION-HD 임상시험의 주요 결과를 담은 보도 자료를 발표했어. 불행히도 PRECISION-HD2 임상시험에서 WVE-120102로 치료받은 시험 참가자들의 해로운 헌팅틴 단백질 수치는 위약(플라시보)으로 치료받은 참가자들과 비교했을 때 유의미한 변화가 없었어. 참가자들이 ASO를 매달 투여받았고 일부는 거의 1년 동안 투여받았던 공개 라벨 연장 연구에서는 해로운 헌팅틴 단백질의 매우 미미한 감소만이 측정되었어.
PRECISION-HD1 연구는 PRECISION-HD2 연구보다 조금 늦게 시작되었고, WVE-120101 투여는 완료되었지만, Wave는 최고 용량 그룹을 분석에 포함시키기 위해 몇 달 더 필요해. 하지만 저용량에서 얻은 데이터를 바탕으로 PRECISION-HD1 임상시험에서도 유사하게 실망스러운 헌팅틴 감소 결과가 나타났어. 이러한 이유로 Wave는 WVE-120101과 WVE-120102의 개발을 중단할 거야. 공개 라벨 연장 연구 참가자들은 최종 추적 관찰 방문을 할 것이지만, 더 이상의 투여는 없을 거야.
약물 및 위약(플라시보) 그룹의 부작용을 바탕으로 볼 때, 두 약물 모두 안전하고 내약성이 좋았으며, 소수의 참가자만이 심각한 부작용을 겪었어. 하지만 두 ASO 모두 인간에게서 설계된 대로 돌연변이 헌팅틴 수치를 낮추는 역할을 하지 못했어.
Wave의 다음 단계는 무엇일까?
보도 자료에서 공유된 또 다른 희망적인 소식은 Wave가 해로운 헌팅틴을 표적으로 하는 세 번째 ASO인 WVE-003의 임상시험을 진행할 계획이라는 것이었어. PRECISION-HD 연구에서 기대에 못 미치는 결과가 나왔는데, 왜 이 세 번째 후보 물질로 계속 진행하는 걸까?
Wave는 이 임상시험들로부터 많은 것을 배웠고, WVE-003으로 성공 가능성을 높일 수 있다고 생각하고 있어. WVE-003과 이전 ASO인 WVE-120101, WVE-120102의 한 가지 주요 차이점은 이 새로운 ASO의 개선된 화학 기술인데, 이는 Wave의 “차세대 PN 백본 화학”을 사용해. 본질적으로 이것은 ASO 분자 구조에 변화가 있다는 것을 의미하며, 이는 환자에게서 약물이 더 잘 작용하도록 할 거야. 다가오는 WVE-003 임상시험은 PRECISION-HD1 및 2 임상시험과 유사하게 안전성과 헌팅틴 감소 효능을 시험할 거야.
WVE-003의 1b/2a상 임상시험은 2021년에 시작될 거야. 다른 Wave ASO와 마찬가지로, 치료가 효과를 발휘하려면 참가자들의 유전 코드에 특정 표지, 즉 헌팅틴 유전자의 건강한 복사본과 확장된 복사본 사이의 작은 철자 차이인 SNP가 필요해. WVE-003 치료에 필요한 SNP는 HD 성인의 40%에서 발견되므로, 모든 잠재적 참가자는 임상시험에 등록되기 전에 이 SNP의 존재 여부를 검사받아야 해. PRECISON-HD1 및 2 임상시험에 참여했던 사람들에게는 WVE-003 임상시험에 잠재적으로 등록하기 위한 SNP 스크리닝을 받을 기회가 제공될 거야.
이것이 지난주 로슈(Roche)의 소식과 어떻게 관련될까?
비록 시기가 매우 불운하지만, 로슈(Roche)와 Wave의 발표는 완전히 별개이며 과학적으로는 전혀 관련이 없어. PRECISION-HD 임상시험은 투여를 완료했고, Wave는 몇 달 전부터 주요 결과가 2021년 1분기 말까지 공유될 것이라고 밝혔어. 로슈(Roche) GENERATION-HD1 임상시험의 투여는 예상치 못하게 중단되었고, 그 소식은 Wave의 일정에 영향을 미칠 수 없었어.
두 발표 사이에는 또 다른 중요한 차이점이 있어: Wave 연구 결과에 따르면 WVE-120101과 WVE-120102 ASO는 가장 높은 용량에서도 척수액 내 헌팅틴 단백질을 낮추지 못했어. 로슈(Roche)의 약물 토미너센(tominersen)은 초기 임상시험에서 환자의 척수액 내 헌팅틴 수치를 낮추기는 했지만, 증상에 대한 효과를 시험하는 더 길고 큰 3상 임상시험 도중에 발견된 결과에 따라 개발이 중단되었어.
PRECISION-HD 임상시험이 헌팅틴을 낮추는 데 어려움을 겪었던 한 가지 가능한 이유는 이 ASO 약물들이 오래된 화학 구조를 사용했기 때문이야. 하지만 기술은 빠르게 발전하고 끊임없이 개선되고 있으며, 이것이 바로 다가오는 WVE-003 임상시험이 더 나은 결과를 가져올 수 있다는 희망이 있는 이유야.
다시 한번 앞으로
비록 HD 커뮤니티에게는 실망스러운 시기였지만, 이것이 헌팅틴 감소 치료법의 끝은 결코 아니야. (로슈 임상시험)[https://en.hdbuzz.net/300]이 정확히 왜 중단되었는지에 대한 정보는 아직 매우 제한적이지만, 자세한 내용은 곧 나올 것이며 미래의 임상시험을 형성하는 데 도움이 될 거야. PRECISION-HD 임상시험에서도 결과를 더 깊이 분석하고 다가오는 과학 컨퍼런스 및 향후 출판물에서 공유하면서 배울 점이 있을 거야. HD 유전자를 근원에서 표적하는 것이 강력한 접근 방식이라는 광범위한 증거는 여전히 존재하며, 연구자와 기업들이 헌팅틴 감소를 탐구하는 다양한 방법들이 있어: 수십 가지의 독특한 약물 설계와 여러 가지 전달 경로가 있지. 또한 HD 생물학의 다른 측면에 초점을 맞추거나 특정 증상을 해결하는 것을 목표로 하는 많은 추가 치료법들도 있어.
전 세계 HD 커뮤니티는 이번 주에 정서적으로나 과학적으로 어떻게 나아갈지에 대해 지지를 구하고, 정보를 공유하며, 이야기하기 위해 특별한 방식으로 함께 모였어. 우리는 이 임상시험에 참여한 영웅들과 인간의 헌팅틴 감소 분야의 선구자들을 계속해서 기릴 거야. 우리 모두 PRECISION-HD 임상시험에서 더 나은 결과를 기대했지만, 우리는 풍부한 새로운 지식을 가지고 앞으로 나아갈 거야. 지난주 소식에 대해 가족들에게 한 유니버시티 칼리지 런던의 사라 타브리지 박사의 말을 인용하자면, “이것이 과학이고, 과학은 진실을 추구해야 합니다.” 우리는 진실이 드러날 때마다 이곳에서 그 진실을 보고할 거야.
