작성자 Dr Leora Fox Dr Jeff Carroll에 의해 편집 됨 Prof Wooseok Im에 의해 번역됨

uniQure의 최근 두 보도 자료는 반가운 소식을 전합니다. AMT-130으로 알려진 최초의 HD 유전자 요법이 조기 안전성 시험에서 소수의 참가자에게 뇌 수술을 통해 투여되었습니다. 동시에, uniQure는 HD 동물 모델에서 특히 HD의 영향을 가장 많이 받는 뇌 부분에서 헌팅틴을 낮추는 약물의 능력에 대한 확신을 높이는 연구 결과를 발표했습니다.

HD에 대한 최초의 유전자 요법

유전자 요법은 질병을 치료하기 위해 사람의 세포에서 유전 물질을 도입, 대체 또는 제거하는 기술입니다. 헌팅턴병의 경우 현재의 유전자 요법은 HD 유전자가 생성하는 결함 메시지(RNA)를 비활성화하여 궁극적으로 뇌 또는 신체의 헌팅틴 단백질 양을 낮추는 방법을 찾고 있습니다. 이에 대해 다양한 접근 방식을 연구하는 수십 개의 연구소와 회사가 있지만 uniQure의 HD 유전자 요법인 AMT-130이 인간에게 테스트된 첫 번째 사례입니다.

척수액에서 발견되는 작은 생물학적 기포의 함량을 측정하는 것은 AMT-130 및 기타 유전자 요법의 장기간 활성을 감지하는 새로운 방법이 될 수 있습니다.
척수액에서 발견되는 작은 생물학적 기포의 함량을 측정하는 것은 AMT-130 및 기타 유전자 요법의 장기간 활성을 감지하는 새로운 방법이 될 수 있습니다.
이미지 크레딧: Alexas_Fotos

Roche 및 Wave와 같은 회사에서 개발한 헌팅틴 저하 ASO가 이미 임상에 사용된 상태에서 이것이 어떻게 사실일 수 있습니까? ASO는 정기적으로 주입해야 하기 때문에 일반적으로 “유전자 요법"으로 간주되지 않는 반면, 유전자 요법은 일회성 전달입니다. uniQure의 AMT-130의 경우 HD의 영향을 가장 많이 받는 뇌의 깊은 구조에 직접 요법을 전달하는 외과적 절차가 포함됩니다.

휴먼 뉴스: 진행 중인 임상 시험

4월 5일, uniQure는 AMT-130 시험에 참여한 10명의 미국 참가자로 구성된 첫 번째 그룹(코호트)이 성공적으로 투여되었음을 공유했습니다. 이 접근 방식은 전례가 없기 때문에 COVID-19로 인해 약간 지연된 후 2020년 여름에 참가자 모집을 시작한 이 1/2상 시험에서 안전이 최우선 과제였습니다. 처음에는 한 쌍의 참가자가 수술을 받았고 uniQure는 다음 2개를 투여하기 전에 3개월을 기다렸습니다. 극단적이거나 위험한 부작용이 없는 또 다른 3개월 후, 다음 6명은 10명의 전체 코호트에 모집되었습니다.

총 6명이 AMT-130을 받았고, 4명이 모조 수술을 받았는데, 이는 약물의 안전성 여부를 비교하는 데 필수적이다. 세계적 대유행에도 불구하고 모집은 예정보다 일찍 완료되었습니다.

인간 연구를 위한 다음 단계

uniQure에는 두 가지 주요 다음 단계가 있습니다. 첫 번째는 16명의 추가 환자와 함께 미국에서 이 1/2상 시험을 계속하는 것입니다. 그 중 10명은 더 높은 용량의 AMT-130을 받고 6명은 모방 수술을 받게 됩니다. 두 번째는 유럽에서의 새로운 연구로, HD를 가진 15명의 개인이 모두 공개 라벨 연구로 알려진 약물을 받게 됩니다.

모든 임상 시험 참가자와 마찬가지로 초기 HD를 가진 사람들은 궁극적으로 HD 유전자 치료의 미래를 형성하는 데 도움이 될 거대하고 이타적인 도약을 하고 있습니다. 엄격한 선별 과정을 거친 후, 수술 자체는 MRI에 의해 안내되는 8-10시간의 절차로 뇌 깊숙한 6개 위치에 매우 작은 튜브를 삽입하는 과정이 포함됩니다. 1년 동안 자주 추적 관찰한 후 5년 동안 장기 추적 관찰합니다.

유전자 치료의 본질은 절차를 되돌릴 수 없다는 것을 의미합니다. AMT-130은 도달하는 각 뇌 세포에 영구적인 변화를 만듭니다. 이 경우 AAV라고 하는 무해한 바이러스가 세포가 헌팅틴 단백질의 조리법을 요리하는 것을 멈추도록 돕는 새로운 유전 물질을 도입합니다. 물론 희망은 이 일회성 치료가 HD 증상의 끊임없는 악화를 늦출 수 있다는 것입니다. 위험에도 불구하고 아직 주요 안전 문제가 확인되지 않았으며 uniQure가 두 번째 공개 라벨 연구를 자신 있게 진행하고 있다는 점은 고무적입니다.

동물 소식: 강력한 헌팅틴 저하 및 안전성 데이터

진행 중인 임상 시험에 대한 발표가 있은 지 며칠 만에 uniQure는 동물 모델에서 발견한 결과에 대한 긍정적인 소식을 공유하기 위해 두 번째 보도 자료를 발표했습니다. 바이러스를 사용한 일회성 외과적 접근으로 안전하고 강력한 헌팅틴 저하에 대한 증거를 강화하는 두 개의 별도 간행물이 있으며, 뇌에서 AMT-130의 지속적인 효과를 모니터링하는 새로운 방법을 보여주는 세 번째 논문이 있습니다. 세 가지 모두 uniQure가 기반을 두고 있는 네덜란드의 학술 기관과 협력하여 uniQure의 과학자들이 출판했습니다. 다음은 각각에 대한 요약입니다.

헌팅틴을 낮추는 것과 HD 생물학 및 증상에 대한 다른 많은 접근 방식에 여전히 희망이 있습니다.
  • 첫 번째 간행물은 AMT-130이 크고 작은 동물의 뇌 전반에 걸쳐 우수한 안전성과 분포를 보여주는 연구에 대해 자세히 설명합니다. 쥐와 원숭이는 HD에 의해 가장 영향을 받는 깊은 뇌 영역에 AMT-130 또는 위약을 직접 전달하는 수술을 받았습니다. HD 유전자를 가지고 있지 않은 동물에서 수행된 이 실험은 절차의 안전성과 뇌를 통한 약물의 확산을 조사했습니다. uniQure는 AMT-130이 다양한 뇌 구조에 퍼진다는 것을 발견했습니다. 동물은 처리 후 수개월 동안 철저히 모니터링되었으며 영상 검사, 건강 관찰 또는 조직 검사 중 어떤 안전 문제도 나타나지 않았습니다.

  • 두 번째 연구는 HD 미니피그의 AMT-130 처리 후 강력하고 오래 지속되는 헌팅틴 저하를 설명합니다. 이 동물들은 HD 유전자를 가지고 있습니다. 유사한 수술 절차를 포함하는 이 실험에서 연구자들은 유해한 헌팅틴 단백질 수준의 강력하고 지속적인 감소를 확인했습니다. 이것은 약물을 직접 주사한 HD 영향을 받는 부위에 특히 해당되지만 수술 후 최대 1년 동안 뇌 전체에 걸쳐 광범위한 헌팅틴 수치가 감소하는 것으로 나타났습니다. 그들은 또한 동물의 척수액을 샘플링하여 헌팅틴 측정을 할 수 있었는데, 이는 이것이 현재와 미래의 임상 시험에서 의미 있는 변화를 감지하는 방법이기 때문에 중요한 점입니다.

  • 마지막으로 세 번째 팀은 유전자 치료의 내구성과 효능을 측정하는 새로운 방법을 조사했습니다. 그들은 세포 외 소포로 알려진 척수액에서 순환하는 작은 생물학적 기포의 방출을 측정하기 위해 접시에서 자란 원숭이와 인간 세포 모두와 함께 작업했습니다. AMT-130을 전달한 후 연구원들은 민감한 테스트를 통해 이 기포의 함량을 측정했습니다. 그들은 AMT-130이 적어도 2년 동안 유전 요법으로 활성 상태를 유지했다는 단서를 찾았습니다. 이것은 AMT-130 및 기타 유전자 요법의 장기간 활성을 감지하는 새롭고 더 미묘한 방법이 될 수 있습니다.

집에 가져가는 메시지

종합하면, uniQure의 동물 데이터는 AMT-130이 뇌 전체에 효율적으로 퍼지고 헌팅틴 단백질을 낮출 수 있다는 증거를 제공하며, 이는 북미와 유럽에서 진행 중인 현재 및 향후 임상 시험에 좋은 소식입니다. 이 공식 출시 훨씬 이전에 uniQure는 AMT-130에 대한 인체 연구를 설계하고 계획하는 데 도움이 되도록 이 긍정적인 동물 데이터를 확실히 언급했습니다. 과학 저널에 게재하기 위해 데이터를 준비하고 제출하는 데 시간이 걸리며, 마침내 그것이 나올 때 흥분되는 일입니다. 이 경우에는 유망한 결과를 확인하고 HD 연구에 대한 인식을 더 넓은 의료계에 전파합니다.

이러한 논문이나 초기 임상 시험 중 어느 것도 HD의 증상이나 행동 징후에 대한 AMT-130의 영향을 조사하지 않았다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 동물과 인간 모두에 대한 이 연구는 안전성, 헌팅틴 저하 및 뇌에 대한 새로운 유전자 요법의 전달에 중점을 둡니다. AMT-130은 동물의 헌팅틴을 낮출 수 있으며 지금까지 소수의 사람들에게 큰 위험을 일으키지 않았지만, 그 안전성과 증상을 돕거나 HD의 경과를 바꾸는 능력을 테스트하려면 많은 작업이 필요합니다.

RocheWave의 헌팅틴 저하 ASO 시도에 관한 최근 실망스러운 소식에도 불구하고 여전히 헌팅턴병의 유전적 원인을 표적으로 하는 치료적 가능성이 있다는 과학계의 폭넓은 합의. uniQure의 실험 요법은 헌팅틴 단백질 수치를 낮추는 것을 목표로 개발 중인 수십 가지 요법 중 하나입니다. AMT-130은 바이러스를 사용하여 뇌 전체에 약물을 퍼뜨리는 정상적인 헌팅틴과 유해한 헌팅틴을 모두 표적으로 삼습니다. 다른 회사는 유해한 헌팅틴을 낮추는 데 중점을 두고 있으며 여전히 다른 회사는 다양한 메신저 시스템, 전달 방식 또는 투여 요법을 사용하여 여러 각도에서 주요 필드 가설을 테스트하고 있습니다.

uniQure(및 기타!)의 최근 보도 자료에서 알 수 있듯이 헌팅틴을 낮추는 것과 HD 생물학 및 증상에 대한 다른 많은 접근 방식에 대한 희망이 있습니다. 이 용감한 초기 참가자에 대한 수년간의 신중한 모니터링을 포함하여 해야 할 일이 많이 있지만 긍정적인 전임상 결과와 임상 시험이 진행되는 속도에 고무됩니다.

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