CHDI Therapeutics Conference 2021이 오늘 시작되었습니다. 이 기사는 제공되는 흥미로운 과학에 대한 실시간 Twitter 업데이트를 요약합니다. 해시태그 #HDTC2021로 계속 팔로우할 수 있습니다. 첫째 날의 아침은 임상 시험 업데이트에 초점을 맞추었고 오후에는 HD의 유전적 변형자와 증상 발병 연령을 지연시키는 데 어떻게 활용될 수 있는지 탐구했습니다.

Wave 및 Roche의 임상 시험 업데이트

먼저 Wave와 Roche로부터 몇 가지 중요한 업데이트를 들었습니다. 우리는 최근 여기 및 여기에 대해 읽을 수 있는 두 회사의 임상 시험에 대한 실망스러운 소식을 들었습니다. .

웨이브 생명 과학의 업데이트

Vissia Viglietta는 먼저 Wave Life Sciences의 업데이트를 제공했습니다. 안타깝게도 PRECISION HD1 및 2 시험 모두 실망스러운 결과를 보였습니다. Viglietta는 PRECISION-HD 시험에 참여한 모든 환자에게 감사를 표하는 것으로 시작했으며 Wave가 HD에 대한 의약품을 찾는 데 계속 전념하고 있음을 반복했습니다. 그런 다음 그녀는 열악하고 일관성 없는 헌팅틴 저하를 보여주는 최근 시험의 결과를 요약했으며 따라서 Wave는 이러한 특정 약물이 추가 조사를 필요로 하지 않는다고 결정했습니다. 환자에게 고용량의 약물을 투여했을 때 위약에 비해 HTT 저하가 관찰되지 않았습니다. 이러한 결과는 고무적이지 않았고 임상 시험의 초기 시점에서 관찰된 유망한 효과와 다릅니다.

Wave의 약물은 HD 환자가 만든 해로운 헌팅틴 단백질을 표적으로 삼고 정상적인 형태의 단백질은 그대로 두는 것을 목표로 합니다. 좋은 소식은 환자가 치료를 받았을 때 정상 단백질에서 어떠한 변화도 관찰되지 않았다는 것입니다. Wave는 또한 뇌에 해를 끼치는 바이오마커인 NfL이라는 단백질 수준의 변화를 관찰하지 못했습니다. 하지만 웨이브의 약물을 최고 용량으로 투여받은 환자들은 부작용과 안전성 문제가 가장 많았고 그 중 일부는 심각했다.

Viglietta는 이제 WVE-003이라는 Wave의 새로운 약물을 소개하고 있습니다. 이것은 또한 “대립유전자 특이적” 접근 방식을 사용하므로 해로운 형태의 헌팅틴 단백질만 표적으로 해야 합니다. Wave는 이 새로운 ASO에 대한 화학 반응을 개선했기 때문에 이 세 번째 약물에 대해 희망적입니다. 접시의 세포에서 WVE-003은 유해한 헌팅틴 단백질 수준을 감소시키는 것으로 보입니다. HD 마우스 모델에서 헌팅틴 수치는 HD의 영향을 받는 뇌의 일부 영역에서도 감소합니다.

웨이브의 약물은 HD 유전자에 특정 HD 환자만 가지고 있는 특정 DNA 바코드에 의존하기 때문에 모든 환자를 치료하는 데 사용할 수 없습니다. Viglietta는 환자가 곧 있을 시험에 적합한 사람을 찾기 위해 신속하게 선별할 수 있는 새로운 방법을 설명했습니다. 그녀는 환자에서 WVE-003의 안전성을 테스트하고 이 신약에 가장 적합한 용량을 조사하기 위한 1b/2a상 연구를 발표했습니다.

로슈의 업데이트

Roche의 Scott Schobel은 다음으로 Phase III GENERATION-HD1 시험에 대한 업데이트를 제공했습니다. 시험에서 투여는 일찍 중단되었지만 지금까지 그 이유에 대한 정보는 거의 제공되지 않았습니다. 오늘 그들은 헌팅틴을 낮추는 ASO인 tominersen의 투여 중단 결정을 알리는 예비 데이터를 공유했습니다.

Schobel은 GENERATION-HD1 시험을 가능하게 한 전 세계 협력에 대해 연구 참가자, 과학자 및 환자 조직에 감사를 표하는 것으로 시작했습니다. 그런 다음 그는 이 약물의 개발 일정을 요약하고 왜 헌팅틴 저하가 여전히 유망한 치료 전략으로 간주되는지 강조했습니다. tominersen의 I/II상 시험은 우수한 헌팅틴 저하 및 안전성을 보여주었으며 Roche는 GENERATION-HD1 시험에 대해 최고 용량(120mg)을 선택했습니다. 모든 참가자가 tominersen을 받은 공개 라벨 확장의 데이터는 Roche가 III상 연구에서 약물을 전달하는 빈도를 결정하는 데 도움이 되었습니다.

궁극적으로 GENERATION-HD1 연구의 환자들은 8주마다 또는 16주마다 투여되었습니다. 예비 결과를 바탕으로 독립적인 데이터 모니터링 위원회는 Roche에 tominersen 투여를 중단할 것을 권고했으며, 지난 몇 주 동안 Roche는 데이터에 액세스하여 데이터를 분석하고 있습니다. Schobel의 프레젠테이션은 시험에 참여한 사람들 중 약 60%의 데이터를 기반으로 했으며 전체 결과를 계속 분석하면서 더 많은 데이터가 추가될 것입니다.

이것을 단호하게 코팅할 수 있는 방법은 없습니다. 이 약을 받은 환자는 위약을 받은 환자에 비해 증상이 느려지거나 개선되지 않았습니다. 8주마다 tominersen을 받은 사람들의 경우 HD 진행이 약간 더 나빴을 수도 있습니다. 많은 운동 및 인지 테스트에 대한 측정이 수행되었으며 결과는 동일합니다. 평균적으로 모든 참가자는 시험이 진행되는 동안 계속해서 감소했습니다.

이 시험에서 새로운 위험한 부작용이나 안전성 문제는 관찰되지 않았습니다. 그러나 tominersen을 받은 사람들은 체액이 뇌를 통해 이동하는 심실의 부피가 더 컸습니다. 이 데이터 조각은 해석하기 어려우며 앞으로 몇 주 또는 몇 달 안에 더 깊은 분석이 필요할 것입니다.

요약하면, tominersen은 안전하고 내약성이 우수했지만 HD 증상을 늦추거나 멈추는 데 도움이 되지 않았습니다. 이 결과는 참담하지만 GENERATION-HD1이 알아내고자 한 것이 바로 이 때문에 투여가 조기에 중단되었습니다.

연구는 추가 약물 투여 없이 계속될 것이지만 Roche는 HD에 대한 향후 약물 발견을 알리는 데 도움이 되는 최대한 많은 데이터를 얻기 위해 시험 참가자를 계속 측정할 것입니다. 질병 단계가 tominersen에 대한 반응에서 역할을 하는지, 특정 집단이 다른 집단보다 더 많은 혜택을 받을 수 있는지와 같은 많은 중요한 미해결 질문이 있습니다. 데이터를 더 탐색하면 이러한 질문에 답하는 데 도움이 됩니다.

Schobel은 Roche가 HD 치료제 개발에 전념하고 있으며 남은 데이터를 분석하고 배운 교훈을 가능한 한 빨리 커뮤니티와 공유할 계획이라고 강조했습니다.

Q&A의 큰 질문

두 연사는 가상 청중으로부터 질문을 받았습니다.

Q: 웨이브의 약이 예상했던 대로 사람들의 헌팅틴 수치를 낮추지 못한 이유는 무엇입니까?

“Nature는 과학자들이 이러한 서로 다른 유전자에서 발견한 변이로 HD에 대한 질병 수정 치료법을 이미 발견했습니다. 이제 우리는 HD 환자 커뮤니티를 위한 의약품을 만들기 위해 이 정보를 사용하는 방법을 연구해야 합니다. ”

A: Viglietta는 Wave가 ASO를 생체 내에서 테스트할 수 있는 좋은 동물 모델이 당시에 없었다는 문제를 강조했습니다. WVE-003 실험에서는 동물에 대한 헌팅틴 저하 데이터가 유망한 경우가 아닙니다. 그녀는 계속해서 PRECISION-HD 시험에서 ASO의 수준이 뇌와 신경계의 다른 부분에서 기대했던 것만큼 높지 않았으며 이것이 실망스러운 결과를 설명할 수도 있다고 설명했습니다.

Q: WVE-003의 새로운 화학 물질을 PRECISION-HD 시험에서 테스트한 약물을 개선하는 데 적용할 수 있습니까?

A: 예; Viglietta는 이 화학이 PRECISION-HD 시험에서 표적화된 동일한 유전자 바코드를 표적으로 하는 ASO를 생성하는 데 잠재적으로 적용될 수 있다고 설명했습니다. WVE-003의 경우에도 특정 바코드가 필요하므로 성공하면 인구의 약 40%를 WVE-003으로 치료할 수 있습니다.

Q: Tominersen의 투여 방식(척추 주사)이 Roche GENERATION-HD1 시험 결과에 영향을 미칠 수 있습니까?

A: Schobel은 현재 이것이 불분명하지만 GENERATION-HD1의 전체 데이터 분석에 따라 더 나은 아이디어를 얻을 수 있을 것이라고 말했습니다.

Q: tominersen 연구에서 증가된 심실 부피를 고려할 때 뇌 염증이 WVE-003에 대한 중요한 안전 고려 사항이 될 수 있습니까?

A: Viglietta는 고려 사항이지만 더 많은 분석이 필요하며 약물에 따라 다른 반응을 유발할 수 있다고 응답했습니다.

Q: 이러한 결과가 Wave와 Roche의 향후 노력에 어떤 영향을 미칩니까?

A: Schobel은 데이터를 통해 Roche와 전체 HD 연구 커뮤니티가 바이오마커가 임상 측정과 어떻게 관련되는지 더 잘 이해할 수 있게 되며, 이는 전체 HD 분야에서 향후 시험에 정보를 제공할 것이라고 강조했습니다.

우리 모두는 이 두 시험 모두에서 다른 결과를 기대했지만, 잘 설계되고 잘 실행되었기 때문에 커뮤니티에 풍부한 데이터를 제공하고 이를 통해 우리가 건설적으로 배우고 앞으로 나아갈 수 있습니다.

HD 인간 유전학: 의약품에 대한 변형 및 메커니즘

오후 세션은 HD의 유전적 변형자와 HD 생물학에 대해 알려줄 수 있는 것에 초점을 맞췄습니다. 유전자 변형은 헌팅턴병 환자의 초기 증상의 동인이 될 수 있는 DNA 코드의 작은 변이이며 동일한 CAG 번호를 가진 일부 사람들이 매우 다른 연령에서 증상이 시작될 수 있는 이유를 설명할 수 있습니다. 지금까지 확인된 많은 유전자 변형자는 DNA 손상 복구라는 과정에 관여하는 유전자로, CAG 반복의 확장에도 영향을 미치는 것으로 생각되는 체세포 불안정 과정입니다. ).

대규모 인간 연구에서 새로운 유전자 변형체 식별

James Gusella는 HD를 이해하고 치료하는 데 도움이 되는 지속적인 유전 연구가 필요하다는 연설로 세션을 시작했습니다. 그는 CAG가 길수록 일반적으로 HD 증상의 발병 연령이 빨라지지만 다양한 변화가 있으며 그의 연구는 그 이유를 이해하는 것을 목표로 한다고 상기시켰습니다. 그는 자연이 이미 과학자들이 이러한 다른 유전자에서 발견한 변이로 HD에 대한 질병 수정 치료법을 발견했다고 강조했습니다. 이제 우리는 HD 환자 커뮤니티를 위한 의약품을 만들기 위해 이 정보를 사용하는 방법을 연구해야 합니다.

일부 HD 환자는 CAG 반복이 중단되어 유전자 검사 결과에 따라 증상이 나타나기 시작할 것으로 예측할 때 변경될 수 있습니다. 여기에 대해 썼습니다. 증상 발병의 중요한 수정자 중 일부는 FAN1과 같은 유전자로, 손상된 경우 DNA를 유지하고 복구하는 방법에 중요한 역할을 합니다.

이러한 수식어를 식별하는 데 도움이 되는 전체 게놈 연관 연구는 진행 중이며 Gusella와 같은 과학자는 더 많은 데이터를 수집하고 다양한 통계 도구를 사용하여 그 중요성을 더 잘 이해하고 있습니다. 별도의 수정자는 다양한 유형의 증상에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 질병의 다양한 단계 또는 다양한 세포 유형에서 상대적 중요성을 시사합니다. 이 연구에 참여한 수천 명의 HD 환자가 이러한 유형의 대규모 데이터 분석을 가능하게 했으며 Gusella는 이 연구에 대한 시간과 헌신에 대해 감사를 표했습니다.

HD의 유전적 변형체 분석: 메커니즘 이해

Vanessa Wheeler는 HD의 유전적 변형자에 대한 데이터를 어떻게 분석하고 해석하여 질병이 어떻게 작용하는지 이해하는 데 도움이 되는 다음 프레젠테이션을 했습니다. Wheeler는 생쥐의 유전적 변형, 특히 체세포 불안정성으로 알려진 시간이 지남에 따라 뇌와 신체에서 CAG 반복의 확장에 영향을 미치는 유전자의 효과를 테스트하는 것을 목표로 합니다.

Wheeler는 HD 작동 방식에 대한 새로운 모델을 제안했습니다. 첫째, CAG 반복 경로의 반복 확장 속도가 임계 임계값에 도달하고 두 번째로 유해한 헌팅틴 단백질로 인한 독성이 있습니다. 그녀의 연구실의 접근 방식은 CAG 반복 확장에 기여하는 특정 유전자를 녹아웃시키기 위해 바이러스를 사용하여 쥐의 간에 유전자 편집 기술(CRISPR)을 전달하여 전자를 표적으로 삼는 것입니다.

그러나 이것은 복잡한 시스템입니다. 특정 수정자 유전자를 녹아웃하면 HD 마우스 모델에서 CAG 반복의 확장을 향상시키거나 억제할 수 있지만 다른 것들은 효과가 없습니다. Wheeler와 동료들은 서로 다른 유전자가 궁극적으로 HD 발병에 영향을 미칠 체세포 불안정성에 미치는 복잡한 영향을 파악하기 위해 반대 효과를 갖는 수정자 간의 상호 작용에 특히 관심이 있습니다. 다양한 수식어가 어떻게 독립적으로 그리고 함께 작용하는지에 대한 심층적인 이해에 초점을 맞추는 것은 오늘 우리가 나중에 들은 Triplet Therapeutics와 같은 회사에서 개발 중인 것과 같은 새로운 HD 치료제의 설계에 중요합니다.

FAN1이 HTT CAG 반복을 안정화하는 방법

그런 다음 Michael Flower는 지금까지 유전 연구에서 발견된 HD의 가장 중요한 유전적 수정자 중 하나인 FAN1이라는 유전자에 대해 이야기했습니다. 꽃은 청중에게 FAN1 단백질이 어떻게 작용하는지, 그리고 세포에서 정상적인 역할이 무엇인지에 대한 배경 지식을 제공했습니다. FAN1의 변이가 HD 발병에 영향을 미치는 이유를 이해하려는 경우 핵심 정보입니다.

그의 팀은 FAN1이 DNA에 결합하는 위치를 측정할 수 있도록 하는 체세포 불안정성에 대한 특정 유전자 또는 약물 치료의 영향을 분석하기 위한 세포 기반 방법을 개발했습니다. FAN1 수준을 고갈시키면 체세포 불안정성이 상당히 가속화되어 이 과정에서 FAN1의 중요성이 강조됩니다. 이전에 Vanessa Wheeler가 논의한 다른 유전자도 이 세포 시스템의 체세포 불안정성에 영향을 미치며, 이는 그들이 동일한 과정을 연구하고 있음을 시사합니다.

현재 플라워는 FAN1 유전자를 자르고 자르고 있으며, 유전자의 어느 부분이 체세포 불안정성에 가장 중요한 영향을 미치는지 이해하기 위해 노력하고 있습니다. 이 연구는 체세포 불안정성에 영향을 미치는 FAN1의 적어도 두 개의 별개 영역이 있을 가능성이 있음을 시사합니다. 플라워와 그의 팀은 현재 FAN1이 헌팅틴 유전자의 체세포 불안정성을 조절하는 것으로 알려진 다른 단백질과 어떻게 상호작용하는지 조사하기 위해 노력하고 있습니다. 그들은 FAN1과 체세포 불안정성을 제어하는 ​​다른 유전자 사이의 흥미로운 상호작용을 관찰하고 있습니다. 이 작업은 HD에서 잠재적인 치료 시험으로서 체세포 불안정성을 제어하는 ​​단백질을 표적으로 삼고자 하는 방법을 개략적으로 설명하는 데 도움이 됩니다.

헌팅턴병 모델에서 체세포 확장 차단

Daniel O'Reilly는 발견된 또 다른 유전자 변형자 중 하나인 MSH3이라는 유전자를 다루는 첫째 날의 마지막 이야기를 했습니다. MSH3는 신체 불안정의 과정에 중요합니다. O'Reilly는 “RNA 간섭” 또는 RNAi라는 기술을 사용하여 뇌의 특정 유전자 수준을 줄입니다. 그의 팀은 이전에 RNAi를 사용하여 강력하고 오래 지속되는 효과로 뇌 전반에 걸쳐 HD 유전자 수준을 낮추는 획기적인 작업을 수행했습니다. 이 RNAi 약물은 쥐의 뇌뿐만 아니라 원숭이의 더 큰 뇌에서도 작용했으며, 이는 인간의 뇌에서도 유사하게 작용할 수 있다는 좋은 증거입니다.

O'Reilly는 자신의 가족에게 영향을 미치는 HD에 대한 효과적인 치료법을 찾으려는 개인적인 동기를 설명합니다. O'Reilly의 연구 목표는 체세포 불안정성을 조절하는 것으로 알려진 유전자 중 하나인 MSH3의 수준을 낮출 수 있는 RNAi 약물을 찾는 것입니다. 희망은 우리가 이 유전자의 수준을 낮출 수 있다면 체세포 불안정성을 늦출 수 있다는 것입니다. 첫째, 그들은 쥐의 뇌에 주사했을 때 MSH3의 수준을 성공적으로 감소시키는 RNAi 약물을 개발했습니다. 그들은 MSH3 수준을 낮추면 HD 유전자의 체세포 불안정성이 크게 감소한다는 것을 발견했으며, 이는 이 과정이 약물 치료로 제어될 수 있음을 시사합니다.

O'Reilly의 팀은 또한 체세포 불안정성에 영향을 미치는 알려진 모든 유전자의 수준을 효과적으로 낮추는 일련의 RNAi 분자를 개발했으며, 이는 이 분야에서 매우 유용한 도구가 될 것입니다.

체세포 확장을 중지하여 HD 및 기타 반복 확장 장애 치료/예방

Irina Antonijevic은 Triplet Therapeutics에서 개발한 TTX-3360이라는 HD 및 기타 반복 확장 질환에 대한 새로운 잠재적 치료법에 대해 오늘의 마지막 연설을 했습니다. Antonijevic은 반복 확장(HD의 경우 CAG 반복)으로 인해 발생하는 다양한 신경 장애를 강조하는 것으로 시작합니다.

Triplet의 접근 방식은 앞에서 논의한 수정자 유전자 중 하나인 MSH3에 대한 약물을 생성하여 CAG 반복의 확장을 목표로 하는 것입니다. CAG 반복 확장을 수정하는 여러 유전자가 확인되었지만 Triplet은 동물에서 MSH3를 제거해도 수명에 영향을 미치지 않고 암을 유발할 위험이 가장 낮기 때문에 인간의 MSH3에 집중하기로 결정했습니다. HD 마우스 모델에서 MSH3 수준을 50% 낮추면 체세포 확장의 양이 감소합니다. 더 높은 수준의 체세포 확장이 더 이른 질병 증상으로 이어진다는 증거와 함께 이것은 MSH3가 좋은 약물 표적인 이유를 정당화합니다.

트리펫의 임상 후보물질은 TTX-3360으로 대소 동물 모델을 대상으로 안전성과 뇌 주위 확산을 테스트한 ASO이다. Triplet은 약물을 뇌에 전달하는 가장 좋은 방법을 테스트하여 HD의 영향을 받는 뇌의 주요 영역으로 가장 잘 퍼지는 것을 확인했습니다. 그들은 뇌실에 직접 주사를 사용하여 약물이 잘 분배되기를 바랍니다.

Triplet은 2021년 말부터 HD를 가진 전증상 및 초기 증상이 있는 개인을 대상으로 하는 I/IIa상 임상 시험을 계획하고 있습니다. 그들은 MSH3 저하와 일부 이미징 및 유체 바이오마커를 측정할 것입니다. Antonijevic은 계속해서 CAG 반복 확장이 HD의 증상과 함께 어떻게 발전하는지 더 잘 이해하기 위해 Triplet Therapeutics에서 운영하는 SHIELD-HD라는 지속적인 관찰 임상 시험에 대해 설명했습니다. COVID의 도전에도 불구하고 SHIELD-HD 시험은 예정보다 일찍 모집되었습니다. 적격 SHIELD 참가자는 TTX-3360에 대한 향후 I/II상 시험에 참여하도록 초대됩니다. Antonijevic은 SHIELD-HD를 가능하게 만든 참가자와 HD 조직에 감사를 표했습니다.

내일까지…

이상으로 회의 첫날부터의 회담을 마치겠습니다. 내일 더 많은 소식과 업데이트로 돌아오겠습니다.