과학자들이 헌팅턴병 모델에서 프리도피딘이 정확히 어떻게 작용하는지 밝혀냈어.
새로운 연구들이 헌팅턴병 모델에서 약물 프리도피딘이 정확히 어떻게 작용하는지 밝혀냈어.
프리도피딘은 헌팅턴병(HD) 치료를 위해 개발된 약물이야. 이제 과학자들은 이 약물이 몸과 뇌에서 어떻게 작용하는지 더 명확하게 이해하게 됐어. 일련의 학술 논문에서 연구자들은 프리도피딘이 S1R이라는 특정 수용체 단백질을 표적으로 삼아 작용한다는 것을 알아냈어. 이러한 새로운 이해를 바탕으로 연구자들은 프리도피딘이 HD와 같은 신경퇴행성 질환을 치료하는 데 효과적인 약물이 될 수 있다고 믿고 있어.
프리도피딘, 왠지 익숙하지 않아?
약물 프리도피딘은 신경퇴행성 질환, 특히 HD를 치료하는 데 어떻게 사용될 수 있는지 이해하기 위해 오랫동안 연구자들에 의해 조사되어 왔어. 이 기간 동안 ACR16과 헌텍실(Huntexil)을 포함한 몇 가지 다른 이름으로 불렸지만, 이 글에서는 현재 이름인 프리도피딘을 사용할 거야.
프리도피딘은 원래 HD의 운동 증상을 치료하는 데 도움이 될 수 있는 약물로 발견되었고, 도파민이라는 화학 물질을 조절하는 것으로 생각되었어. 도파민은 우리 뇌가 움직임과 동기를 제어하는 방식에 매우 중요하기 때문에, 프리도피딘은 HD 환자의 운동 기능을 개선할 수 있는지 알아보기 위해 몇 가지 다른 임상 시험에서 테스트되었어. 이 연구들에는
지금까지 임상 시험이 주요 목표를 달성하지 못했는데도 왜 이 약물에 대한 관심이 여전한지 궁금할 수도 있어. 글쎄, 한 가지 이유는 프리도피딘이 HD 환자의 운동 기능을 유의미하게 개선하지는 못했지만, PRIDE-HD 연구에서 총 기능 능력(Total Functional Capacity) 또는 TFC라고 불리는 측정치가 HD 환자에서 더 잘 유지되었다는 것을 보여줬기 때문이야. TFC 점수는 사람들이 가계 및 재정 관리, 일하기, 운전하기, 요리하기, 기타 일상 활동과 같은 작업에서 얼마나 잘 기능할 수 있는지를 측정해. HART 및 PRIDE 시험의 공개 라벨 연장 연구에서도 유사하게 유망한 TFC 결과가 발견되었는데, 여기서 원래 시험에 참여했던 환자들은 프리도피딘을 더 오랫동안 계속 복용했어.
이것이 처음 발표되었을 때 과학자들 사이에서 약간의 논란이 있었어. 프리도피딘이 HD 증상 진행을 늦출 수 있는 약물, 즉 흔히 질병 진행 조절 치료제라고 불리는 것으로서 여전히 가능성이 있다는 것을 의미하는지에 대해서 말이야.
프리도피딘이 어떻게 작용하는지 정확한 세부 사항을 밝혀내기
2020년 말, 프릴레니아(Prilenia)사는 PROOF-HD라고 불리는 대규모 3상 임상 시험을 시작했어. 이 시험은 더 많은 HD 환자들을 대상으로 훨씬 더 오랜 기간 동안 프리도피딘을 테스트하여 TFC 개선에 대한 결정적인 증거를 찾기 위한 것이었어. 이 시험은 아직 480명의 환자를 모집 중이며, 2023년 중반까지 진행될 예정이야.
이러한 일련의 시험들이 진행되는 동안, 과학자들은 프리도피딘이 정확히 어떻게 작용하는지 더 잘 이해하기 위해 연구실에서 바쁘게 일해왔어. 이러한 종류의 실험들은 프리도피딘의 작용 메커니즘을 밝혀내기를 기대하고 있어. 이는 약물 복용이 환자들에게 제공되기를 바라는 증상 변화를 정확히 어떻게 유발하는지에 대한 세부적인 내용을 설명하기 위해 과학자들이 사용하는 용어야.
이러한 작용 메커니즘 연구에서 밝혀진 한 가지는 프리도피딘이 뇌 화학 물질인 도파민에 영향을 미치지만, 실제로는 시그마-1 수용체라고 불리는 화학 수용체를 통해 HD 생물학의 완전히 다른 측면에 훨씬 더 강력한 영향을 미치고 있었다는 점이야.
프리도피딘이 어떻게 작용하는지에 대한 이러한 새로운 아이디어에 대한 초기 통찰은 작년에 헌팅턴 연구 그룹 회의와 EHDN 컨퍼런스에서 발표되었지만, 이제는 동료 심사를 거친 과학 저널에 공식적으로 출판되었어. 이 논문의 저자들은 전 세계의 학술 기관과 프릴레니아(Prilenia) 출신이며, 이 새로운 데이터가 프리도피딘으로 HD 환자를 치료하는 것이 HD의 진행을 늦출 수 있다는 생각을 뒷받침한다고 주장해.
프리도피딘을 약으로 복용하면 어떤 작용을 할까?
이 새로운 논문들에서 프리도피딘은 S1R 또는 시그마-1 수용체라고 불리는 특정 단백질을 표적으로 삼는 것으로 나타났어. 많은 S1R 단백질이 뇌의 세포와 조직, 특히 HD에서 중요한 영역에서 발견돼. S1R 단백질은 다양한 종류의 스트레스 상황에서 신경 세포가 생존하는 데 도움이 되는 많은 다른 과정에 중요해. HD 환자의 신경 및 뇌 세포는 HD 돌연변이로 인해 생성되는 돌연변이 헌팅틴 단백질로 인해 많은 다른 스트레스를 받고 있어. 프리도피딘은 S1R 단백질을 표적으로 삼아 이러한 스트레스 중 일부를 완화하고, 이 신경 세포들이 생존하는 데 도움을 줄 수 있어.
HD 환자의 경우, 세포의 에너지 발전소인 미토콘드리아가 제대로 작동하지 않아 뇌와 몸의 세포에 스트레스를 유발한다는 것을 알고 있어. 이 일련의 새로운 학술 출판물 중 첫 번째에서 연구자들은 프리도피딘이 다양한 HD 모델에서 미토콘드리아의 작동 방식에 어떻게 영향을 미치는지 조사했어. HD 생쥐 모델을 프리도피딘으로 치료했을 때, 프리도피딘이 S1R을 표적으로 삼아 미토콘드리아가 다시 더 정상적으로 작동하도록 돕는다는 것이 밝혀졌어. HD 환자의 신경 세포를 배양 접시에서 프리도피딘으로 치료하는 실험에서도 동일한 효과가 관찰되었어. 전반적으로 이 논문은 프리도피딘이 S1R을 표적으로 삼아 다양한 HD 모델에서 미토콘드리아의 정상 기능을 회복시킨다는 것을 시사해.
두 번째 논문에서 연구자들은 프리도피딘이 소포체(ER)라고 불리는 우리 세포 기계의 일부와 관련된 신경 세포의 또 다른 형태의 스트레스를 완화하는지 조사했어. ER의 주요 기능 중 하나는 단백질과 지방을 생산하여 세포 전체로 운반하는 공장 및 창고 역할을 하는 것이야. HD에서는 돌연변이 헌팅틴 단백질로 인해 생산이 느려지면서 ER이 스트레스를 받고 제대로 기능하지 못하게 돼. 이 연구에서 프리도피딘은 배양 접시의 HD 세포에서 ER 스트레스를 개선하는 것으로 나타났어. 하지만 과학자들이 세포에서 S1R을 제거하자 프리도피딘 치료로 인한 개선 효과가 사라졌는데, 이는 프리도피딘이 S1R을 통해 작용한다는 것을 시사해. 과학자들은 S1R을 표적으로 삼는 것이 다양한 방식으로 ER 스트레스를 완화하는 데 중요하며, 프리도피딘이 이러한 유형의 신경 세포 스트레스를 완화하고 정상적인 신경 세포 활동을 회복시키는 효과적인 방법임을 시사한다고 계속해서 보여줬어.
마지막 논문에서 과학자들은 S1R이 지방 분자의 일종인 콜레스테롤과 결합할 수 있다는 것을 보여주는 데이터를 검토했어. 그들은 S1R 단백질을 표적으로 하는 프리도피딘으로 세포를 치료하면 S1R과 콜레스테롤의 결합이 중단된다고 제안해. 게으른 직원 두 명을 분리하는 것처럼, S1R과 콜레스테롤이 많이 결합할 수 없을 때 ER의 기계는 더 원활하게 작동해. 이것이 프리도피딘을 투여한 HD 세포와 생쥐에서 관찰된 개선의 원인일 수 있어.
프리도피딘의 다음 단계는?
이 최근 논문들은 프리도피딘이 HD 세포 및 동물 모델 모두에서 다양한 스트레스 지표를 개선하고 있음을 보여주는 데 중요해. 아직 밝혀지지 않은 것은 실험실에서 관찰된 이러한 개선이 임상 시험에서 환자들에게 결정적이고 설득력 있게 측정될 수 있는지 여부야. 이것은 분명히 훨씬 더 어려운 실험이지만, PROOF-HD 연구가 우리에게 구체적인 답을 주기를 바라.
