최근 임상 시험에서 가족성 트랜스티레틱(TTR) 아밀로이드증 환자에서 독성 단백질의 양을 줄이기 위한 CRISPR 유전자 편집의 안전성을 성공적으로 테스트했습니다. 이 연구는 헌팅턴병과 관련이 없지만 유전자 편집에 대한 첫 번째 연구이며 결과는 HD 및 기타 뇌 질환에 영향을 미칠 수 있습니다.

CRISPR-Cas9

CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats)는 2014년에 발견된 이후 과학계를 강타한 유전자 편집 시스템의 이름이기도 합니다. 그것을 발견한 연구원인 Jennifer Doudner와 Emanuelle Charpentier는 모두 2020년에 노벨상을 받았습니다. CRISPR-Cas9 시스템은 GPS 시스템과 미세한 가위처럼 작동하여 이중 가닥 DNA를 표적으로 합니다. RNA 조각은 절단해야 하는 DNA를 표적으로 하는 가이드 역할을 합니다. 그런 다음 Cas9 단백질은 이중 가닥 DNA를 풀고 두 가닥을 모두 절단합니다. 이를 통해 연구자들은 새로운 유전 정보를 삽입하고 세포의 자연적인 DNA 복구 메커니즘을 활용하여 상황을 매끄럽게 만들 수 있습니다.

CRISPR-Cas9 시스템의 필수 구성 요소를 관련 기관에 전달하기 위해 연구자들은 지질 나노 입자라는 기술을 사용합니다. 지질은 단순히 지방 분자이고 나노 입자는 매우 작은 구체(사람 머리카락보다 100,000배 작음!)입니다. 이 미세한 지방 덩어리는 CRISPR-Cas9 시스템을 비롯한 광범위한 치료제를 우리 몸의 여러 부분으로 운반하고 전달할 수 있습니다. 예를 들어, 이 전달 방법은 COVID mRNA 기반 백신을 전달하는 데 성공적으로 사용되었습니다.

가족성 트랜스티레틴 아밀로이드증

가족성 트랜스티레틴 아밀로이드증은 TTR 유전자의 돌연변이 또는 변화로 인해 발생하는 희귀 유전 질환입니다. 이 돌연변이는 많은 기관에서 아밀로이드 단백질의 축적을 초래하며, 증상은 영향을 받는 기관에 따라 다릅니다. 예를 들어, 신경계의 뇌 세포가 영향을 받으면 환자는 팔다리의 감각 상실과 같은 증상을 경험할 수 있습니다.

간은 일반적으로 영향을 받는 기관입니다. 아밀로이드 단백질이 축적되면 혈액 내 주요 아미노산과 영양소의 수준을 조절하는 간의 능력이 상실되어 결국 간 이식이 거의 유일한 치료 옵션으로 남게 됩니다. 짧은 간섭 RNA(siRNA) 치료제(파티시란)는 이 상태를 치료하는 데 임상적 효능을 보여주지만 불행히도 파티시란은 1년에 여러 번 투여해야 하고 치료당 비용이 10만 달러 이상입니다. 유전자 편집은 가족성 트랜스티레틴 아밀로이드증에 대한 일회성 치료법이 될 가능성이 있습니다.

결과

Intellia Therapeutics와 Regeneron Pharmaceuticals의 지원을 받아 TTR 아밀로이드증 환자를 대상으로 한 초기 임상 연구 결과는 CRISPR 시스템을 사용하여 처음으로 인체 내부에서 성공적인 유전자 편집의 증거를 제공했습니다. 그간 유전자 편집 성공은 유전적 혈액질환 환자의 혈액을 채취해 환자 외부에서 세포를 편집한 뒤 환자에게 혈액을 다시 주입하는 방식에서 이뤄졌다. TTR 아밀로이드증 연구에서 유전자 편집은 이전에는 불가능했던 신체 내부, 간에서 발생했습니다.

Phase I study이기 때문에 CRISPR 시스템이 TTR 유전자를 얼마나 잘 편집했는지가 아니라 이렇게 안전하게 사용할 수 있는지에 초점을 맞췄다. 그럼에도 불구하고 이러한 결과는 TTR이 성공적으로 녹아웃되어 혈액 내 유해한 TTR 단백질이 감소함을 나타냅니다. 독성 측면에서 결과는 유사하게 유망했으며 환자는 경미한 부작용을 보고했지만 심각한 부작용은 보고하지 않았습니다. 연구 표본 크기가 상당히 제한되어 있기 때문에 결과를 확인하고 더 희귀한 잠재적 위험을 식별하기 위한 추가 연구가 필요할 것입니다.

뇌 질환에서 CRISPR의 잠재적 장애물

“TTR 아밀로이드증이 있는 사람들을 대상으로 한 이 1상 연구는 CRISPR-Cas9 기계를 전달하고 인간에서 높은 수준의 편집을 달성하는 것이 모두 가능하다는 것을 효과적으로 보여줍니다. ”

이 1상 연구는 CRISPR-Cas9 기계를 제공하고 인간에서 높은 수준의 편집을 달성하는 것이 모두 가능하다는 것을 효과적으로 보여줍니다. 이론적으로, HD와 같은 유전 질환을 표적으로 하기 위해 CRISPR 기계를 변경하는 것은 달성 가능해야 합니다. 그러나 이번 연구에서 연구자들이 한 것처럼 간을 표적으로 삼는 것은 비교적 간단한 것으로 알려져 있는 반면, 뇌는 표적으로 삼기 가장 어려운 기관 중 하나로 널리 알려져 있다. 간은 우리 혈액에서 많은 독소, 대사 산물 및 기타 물질을 걸러내는 역할을 하기 때문에 간이 흡수할 수 있는 치료제를 설계하는 것이 가능합니다. 반대로 뇌는 혈액 뇌 장벽으로 보호되며, 이는 뇌로 들어가려는 물질에 대한 고도로 선택적인 장애물입니다. 또 다른 차이점은 이러한 유형의 질병의 경우 치료 효과를 얻기 위해 모든 간 세포를 편집할 필요가 없다는 것입니다. 그러나 뇌 질환의 경우 저장하려는 모든 뉴런은 편집이 필요합니다.

HD의 CRISPR에 대한 과제는 남아 있습니다.

이 재판은 HD와 관련이 없지만 이러한 결과가 흥미롭고 전례가 없기 때문에 이 이야기를 다루는 것이 중요하다고 느꼈습니다. 또한, 세계보건기구(WHO)는 최근 유전자 편집에 대한 안전한 제한을 보장하기 위한 윤리 지침을 발표했으며 HD는 이러한 지침을 이끌어낸 전문가 간의 토론에서 사례로 등장했습니다. HD 분야 이상의 많은 연구자들이 안전한 및 효과적인 유전자 편집을 달성하기 위한 방법을 연구하고 있습니다. 뇌로의 표적 전달을 포함합니다.

그러나 유전자 편집에 대해 우리가 모르는 것이 많이 남아 있습니다. 이 연구는 주로 이 CRISPR-Cas9 치료제의 독성을 테스트하기 위해 설계된 1상 시험이었고, 이러한 의미에서 결과는 매우 유망하며 대부분의 환자는 경증에서 중등도의 부작용만 보고합니다. 그러나 이 연구에서 풀리지 않은 몇 가지 주요 질문이 남아 있습니다. TTR 단백질의 감소가 환자의 질병 증상에 의미 있는 변화를 가져올까요? CRISPR로 TTR 유전자를 편집하면 다른 유전자에서 의도하지 않은 편집이 발생합니까? 그렇다면 어디에서 어느 정도입니까?

이러한 결과는 고무적이지만 1상 시험은 안전을 최우선으로 하며 이러한 종류의 치료제가 시장에 나오기까지 몇 단계를 더 거쳐야 합니다.

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