최근 유전자 치료 언론 보도 분석
보이저 테라퓨틱스는 유전자 치료법 전달을 위한 새로운 기술로 전환하고 있으며, 예정된 HD 임상 시험에서 벗어나고 있습니다. 하지만 이는 장기적으로 덜 침습적인 약물로 이어질 수 있으며, 다른 많은 회사들도 HD 유전자 치료법을 연구하고 있습니다.
보이저 테라퓨틱스의 최근 발표는 유전자 치료 전달을 위한 흥미로운 새 기술로 회사의 전략이 전환되었음을 보여주었습니다. 안타깝게도 이는 단기적으로 HD 환자를 대상으로 한 HD 유전자 치료 시험 계획을 철회했음을 의미하기도 합니다. 이 소식은 실망스럽지만, 지금 새로운 접근 방식을 수용하기로 한 결정은 장기적으로 더 안전하고 정확하며 덜 침습적인 HD 치료법으로 이어질 가능성이 있습니다.
이 소식은 HDBuzz 팀이 현재 상황에 대해 더 이야기하고 유전자 치료 파이프라인의 최신 소식을 공유할 기회를 제공합니다.
간략한 유전학 요약
HD 유전자 치료 파이프라인에 대해 자세히 알아보기 전에, 기본적인 유전학을 복습해 봅시다. RNA 기반 코로나 백신이 등장하면서 우리 모두 RNA에 대해 많이 듣게 되었습니다. 하지만 RNA는 DNA와 어떻게 다르며, 이들 중 하나를 변경하면 무엇을 의미할까요?
DNA를 청사진처럼 생각할 수 있습니다. 이는 우리 몸의 모든 세포에 대한 유전적 수준의 마스터 플랜입니다. 이 마스터 플랜이 손상되지 않은 상태를 유지하도록, 세포는 단백질을 만들 때 사용할 DNA 사본을 만듭니다. 이 DNA 사본이 바로 RNA입니다. RNA는 단지 사본이기 때문에, 조금 손상되어도 크게 신경 쓰지 않고 잘 사용할 수 있습니다. 만약 손상되면, 세포는 DNA 청사진에서 또 다른 RNA 사본을 만들 수 있고, 짜잔! 세포는 더 많은 단백질을 생산하는 데 사용될 수 있는 새로운 RNA 사본을 갖게 됩니다.
과학자들은 이 지식을 활용하여 세포가 자신들이 관심 있는 단백질을 더 많이 또는 더 적게 생산하도록 하는 영리한 방법들을 고안해냈습니다.
헌팅틴 감소에 적용하기
헌팅턴병의 경우, 우리는 세포를 손상시키는 헌팅틴 단백질의 생산을 줄이는 데 관심이 있습니다. 이를 헌팅틴 감소라고 부릅니다. 이는 두 가지 방법으로 할 수 있습니다:
1) RNA 사본이 생산될 때 파괴하지만, DNA 청사진은 온전하게 남겨둡니다. 이는 로슈와 웨이브가 임상 시험에서 테스트하던 것과 같은 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)의 전략입니다.
2) DNA 청사진의 메시지를 수정하여 RNA로 복사될 수 없거나 RNA 파괴를 돕는 새로운 지침을 포함하도록 합니다. 이 접근 방식이 우리가 “유전자 치료”라고 말할 때 언급하는 것입니다. 즉, 청사진 자체를 변경하지 않고 청사진에서 만들어지는 것을 바꿉니다.
위의 두 전략 모두 궁극적으로 헌팅틴 단백질 생산을 감소시키지만, 여러 가지 이유로 다릅니다. 주요 차이점은 RNA 사본만 파괴하는 것은 반복 투여가 필요하다는 것입니다. 세포는 여전히 헌팅틴 단백질에 대한 원래 DNA 청사진을 가지고 있기 때문에, 더 많은 RNA 사본을 계속 만들 것입니다. 따라서 사본이 지속적으로 파괴되지 않으면 헌팅틴 단백질은 계속 생산될 것입니다. 반복 투여가 번거롭게 느껴질 수 있지만, 이러한 접근 방식은 RNA만을 표적으로 하는 약물의 효과가 결국 사라질 것이라는 것을 의미하며, 이는 추가적인 안전상의 이점입니다.
유니큐어와 보이저가 추구하는 것과 같은 헌팅틴 감소를 위한 유전자 치료 접근법은 뇌 세포에 유전적 지침을 한 번 전달하여 헌팅틴을 표적으로 합니다. 이 지침은 세포에게 헌팅틴 생성을 방해할 수 있는 RNA 분자를 지속적으로 생산하도록 지시하여 단백질 수치 감소로 이어집니다. 이는 한 번으로 끝나는 접근 방식이며, 반복 투여가 필요 없습니다. 하지만 고려해야 할 점은 이 접근 방식이 헌팅틴 감소로 인해 다른 효과가 발생하면 되돌릴 수 없다는 것을 의미하기도 합니다.
이러한 유전자 치료 접근법에서 DNA가 추가되더라도, 사람의 DNA가 편집되는 것은 아니라는 점에 주목하는 것이 중요합니다. 이는 유전자 치료가 치료받는 사람에게는 이점이 있겠지만, 다음 세대로 전달되지는 않을 것이라는 의미입니다. 그러려면 CRISPR와 같은 유전자 편집 전략이 필요할 것입니다.
“발표에는 많은 기업 및 투자자 정보가 포함되어 있었지만, 과학적 내용은 개선된 유전자 치료 전달 시스템과 독점적인 발견 플랫폼에 중점을 두었습니다. 이 둘을 결합하면 보이저가 HD와 같은 희귀 질환에 대한 유전자 치료법을 전달하는 덜 침습적인 방법을 개발할 수 있을 것입니다.”
HD와 같은 뇌 질환에 대한 현재 유전자 치료 전략은 이러한 DNA 변경 약물이 뇌의 장벽을 통과할 수 없기 때문에 뇌 수술이 필요할 것입니다. 이 주요 한계는 보이저가 극복하고자 했던 것입니다.
보이저는 무엇을 공유했나요?
2021년 8월 9일, 보이저 테라퓨틱스는 재정, 최근 리더십 전환, 그리고 중요하게는 과학 파이프라인의 주요 변화에 대한 보도 자료를 발표했습니다. 발표에는 많은 기업 및 투자자 정보가 포함되어 있었지만, 과학적 내용은 개선된 유전자 치료 전달 시스템과 독점적인 발견 플랫폼에 중점을 두었습니다. 이 둘을 결합하면 보이저가 HD와 같은 희귀 질환에 대한 유전자 치료법을 전달하는 덜 침습적인 방법을 개발할 수 있을 것입니다.
보이저(및 유니큐어와 같은 다른 회사들)가 개발한 이전 유전 치료법과 마찬가지로, 전달은 유전 약물을 AAV라고 불리는 무해한 바이러스 안에 포장하는 것을 포함합니다. HD 유전자 치료 분야에서 AAV는 세포가 확장된 HD 유전자에 대한 유전적 “해독제”를 생산하도록 기계 장치의 작은 부분을 전환하게 하는 유전적 지침을 전달하는 데 사용됩니다.
보이저는 독점적인 새로운 AAV 패키징을 개발했으며, 이 AAV가 더 높은 안전성, 효능, 정확성으로 전달될 수 있다는 원숭이 연구 증거를 수집했습니다. 또한 추가 질병 및 약물 표적에 대한 AAV를 식별하고 개선하기 위한 새로운 발견 시스템에 투자했습니다.
이것이 HD 유전자 치료에 무엇을 의미할까요?
지금까지 HD 치료법의 AAV 전달은 뇌 수술을 필요로 했지만, 보이저의 새로운 플랫폼을 사용하여 개발된 약물은 혈액 주사를 통해 전달되도록 설계될 수 있으므로, 뇌에 덜 침습적인 전달 가능성이 있습니다.
보도 자료는 보이저가 새로운 기술로 초점을 전환하고 기존의 오래된 기술에서 벗어날 것이라고 밝혔습니다. 장점은 차세대 기술이지만, 단점은 보이저가 이전에 HD를 위해 개발했던 치료법을 더 이상 추구하지 않을 것이라는 의미입니다. 이 약물 VY-HTT01은 올해 말 시작될 예정이었던 VYTAL이라는 임상 안전성 시험의 초점이 될 예정이었습니다. 아직 참가자는 모집되지 않았으며, 초기 계획 단계에 있었습니다.
임상 단계에 접근하던 유전자 치료법의 상실은 단기적으로 상당한 차질이지만, 새로운 과학적 발전을 수용하기 위한 보이저의 현재 초점 전환은 HD를 위한 새롭고 잠재적으로 더 나은 치료 경로를 제공합니다.
파이프라인의 다른 유전자 치료법
다행히도, 유전자 치료 접근법을 연구하는 다른 회사들이 있으며, 이들 또한 헌팅턴병에 대한 진행 중이거나 예정된 임상 시험에 대한 최근 공개 업데이트를 제공했습니다. 아래에 각각에 대한 간략한 요약을 제공했으니, 이러한 노력이 진전됨에 따라 추가 업데이트를 계속 지켜봐 주세요.
HD 유전자 치료 분야에서 가장 먼저 나선 회사는 유니큐어였으며, 이들은 헌팅틴 유전자의 RNA를 찾아 파괴할 특별한 종류의 RNA를 만들도록 뇌 세포에 지침을 전달하는 것을 목표로 하는 AMT-130으로 알려진 바이러스 치료법을 개발 중입니다. 이런 방식으로 유전자 치료는 헌팅틴 감소를 영구적으로 유도하는 데 사용될 수 있습니다. 동물에 대한 수년간의 신중한 연구 끝에 유니큐어는 안전성 연구를 시작했으며, 올 여름 현재 예정된 26명의 환자 중 12명에 대한 수술을 성공적으로 완료했습니다. 엄격하게 규제된 일정 덕분에 팀은 안전 문제에 대해 신중하게 모니터링할 수 있었고, 지금까지 아무런 문제도 발생하지 않았습니다.
바이러스 기반 헌팅틴 감소 유전자 치료법의 전임상 개발 단계에 있는 추가 회사로는 스파크, 사노피, 아스크바이오가 있습니다.
헌팅틴 감소를 위한 또 다른 유전자 치료 접근법은 징크 핑거(Zinc Finger)라고 알려진 새로운 도구에 의존합니다. 우리는 2012년부터 HDBuzz에서 이 접근 방식에 대해 글을 써왔으며, 최근(2019년)에는 HD 생쥐에서 이 도구들의 대규모 연구에 대해 다루었습니다. 최근 일본 제약회사 다케다는 이 약물을 처음 개발한 상가모 테라퓨틱스로부터 HD 프로그램을 인수했습니다. 헌팅틴 감소를 위한 징크 핑거 접근법의 주요 이점은 거의 모든 HD 환자가 가지고 있는 정상적인 사본을 보존하면서 돌연변이 헌팅틴 유전자만을 선택적으로 침묵시킬 수 있다는 것입니다.
RNA 사본을 표적으로 하는 전략
우리는 올 봄에 실패로 끝난 로슈와 웨이브의 임상 시험에서 사용된 다중 전달 전략을 언급했습니다. 이러한 차질에도 불구하고, ASO 및 기타 RNA 기반 전략은 여전히 HD 치료법으로 활발히 개발되고 있습니다.
웨이브 라이프 사이언스는 ASO 약물의 화학 구조를 재설계했으며, 이는 HD 환자에게 더 나은 효능과 더 낮은 용량을 사용할 수 있는 능력을 가져올 수 있습니다. 그들은 2021년 말까지 새로운 ASO의 안전성 시험을 시작할 계획을 발표했습니다. 이 약물은 WVE-003이라고 불리며, 확장된 형태의 헌팅틴을 표적으로 합니다.
노바티스와 PTC 테라퓨틱스는 헌팅틴 RNA를 표적으로 하지만 경구 투여가 가능한 스플라이스 조절제라고 불리는 약물을 개발 중입니다. 우리는 최근 기사에서 노바티스의 약물 브라나플람에 대해 다루었으며, HD 환자를 대상으로 한 임상 시험은 2021년 말까지 시작될 예정입니다.
“유전자 치료 분야 및 그 외 다른 회사들의 광범위한 노력은 HD 문제에 정말 흥미로운 많은 전략들이 적용되고 있음을 시사합니다.”
뉴베이스 테라퓨틱스는 NT0100이라고 불리는 ASO 약물을 개발 중이며, 이 약물은 또한 확장된 형태의 헌팅틴만을 표적으로 하는 것을 목표로 합니다.
7월 말, 비코 테라퓨틱스라는 회사는 VO659로 알려진 HD용 ASO를 개발하기 위해 희귀 질환 치료제 특별 지위인 희귀의약품 지정을 받았습니다.
아탈란타와 알닐람/리제네론과 같은 회사들은 RNA 간섭(RNAi)을 통해 헌팅틴을 낮추는 방법을 개발 중이며, 이는 ASO와 유사하게 RNA 사본을 표적으로 하며 여러 번의 전달이 필요할 것입니다.
더 많은 접근 방식
더 많은 전략들이 진행 중이며, 그 중 일부는 유전자 치료 또는 RNA 사본 파괴에 의존합니다. 예를 들어, 트리플렛 테라퓨틱스와 로커스23 테라퓨틱스와 같은 회사들이 탐구하고 있는 CAG 반복 확장을 표적으로 하는 것과 같습니다.
유전학에서 벗어나지만 뉴런 간의 연결을 보존하거나 강화하거나, 공격성, 기억 문제 또는 운동 문제를 치료하는 것과 같이 HD 생물학의 다른 측면을 다루는 HD 약물 개발 접근법도 많습니다. 이미 인간에게 테스트되고 있는 것들은 최근
핵심 메시지
뇌 질환에 대한 유전자 치료는 HD와 싸우려는 가장 최첨단 접근 방식 중 하나입니다. 어떤 새로운 분야와 마찬가지로, 치료법을 향한 길에는 많은 우여곡절이 있기 마련입니다. 보이저의 최근 업데이트는 좋은 예시입니다. 올해 말 예정된 임상 시험을 진행하지 않을 것이라는 점은 실망스럽지만, 그들이 이러한 새로운 기술을 개발하고 HD 가족을 돕기 위해 적용하고자 한다는 점은 매우 흥미롭습니다. 유전자 치료 분야 및 그 외 다른 회사들의 광범위한 노력은 HD 문제에 정말 흥미로운 많은 전략들이 적용되고 있음을 시사합니다.
