Voyager Therapeutics의 최근 발표는 유전자 치료 전달을 위한 흥미진진한 신기술을 향한 회사 전략의 변화를 설명했습니다. 불행히도 이것은 또한 단기적으로 HD 환자에서 HD 유전자 요법을 테스트하려는 이전 계획을 중단했음을 의미합니다. 이 소식은 실망스럽긴 하지만, 이제 새로운 접근 방식을 채택하기로 한 결정은 장기적으로 더 안전하고 정확하며 덜 침습적인 HD 치료로 이어질 수 있습니다.

이 뉴스는 HDBuzz 팀이 현재 상황에 대해 더 많이 이야기하고 유전자 치료 파이프라인의 최신 뉴스를 공유할 수 있는 기회를 제공합니다.

간략한 유전학 요약

HD 유전자 치료 파이프라인에 들어가기 전에 몇 가지 기본 유전학을 검토해 보겠습니다. RNA 기반 COVID 백신의 출현으로 우리는 모두 RNA에 대해 많이 들었습니다. 그러나 RNA는 DNA와 어떻게 다르며, 이 둘 중 하나를 변경하면 무엇을 의미합니까?

DNA를 청사진과 같이 생각할 수 있습니다. 이는 신체의 모든 세포에 대한 유전적 수준의 마스터 플랜입니다. 마스터 플랜이 원래 상태를 유지하도록 하기 위해 세포는 단백질을 만들 때부터 작동할 DNA 사본을 만듭니다. 그 DNA 사본이 RNA입니다. RNA는 그저 카피일 뿐이기 때문에 조금 너덜너덜해지면 크게 신경쓰지 않고 잘 사용할 수 있다. 그렇다면 세포는 DNA 청사진에서 또 다른 RNA 사본을 만들 수 있습니다. 짜잔! 세포에는 더 많은 단백질을 생산하는 데 사용할 수 있는 새로운 RNA 사본이 있습니다.

과학자들은 이 지식을 활용하여 세포가 관심 있는 단백질을 더 많거나 적게 생성하도록 하는 영리한 방법을 고안했습니다.

이를 헌팅틴 저하에 적용

헌팅턴병의 경우 우리는 세포를 손상시키는 헌팅틴 단백질의 생산을 줄이는 데 관심이 있습니다. 이를 헌팅틴 저하라고 합니다. 이는 2가지 방법으로 수행할 수 있습니다.

1) RNA 사본이 생성되면 파괴하되 DNA 청사진은 그대로 둡니다. 이것은 Roche와 Wave가 시험에서 테스트한 것과 같은 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO) 뒤에 있는 전략입니다.

2) DNA 청사진의 메시지를 수정하여 RNA에 복사할 수 없거나 RNA를 파괴하는 데 도움이 되는 새로운 지침을 포함합니다. 이 접근 방식은 우리가 “유전자 요법"이라고 말할 때 참조하는 것입니다. 즉, 청사진을 변경하지 않고 변경하는 것입니다.

위의 두 전략 모두 궁극적으로 헌팅틴 단백질 생산을 낮추지만 몇 가지 이유로 다릅니다. 주요 차이점은 RNA 사본만 파괴하려면 반복 투여가 필요하다는 것입니다. 세포는 여전히 헌팅틴 단백질에 대한 원래의 DNA 청사진을 가지고 있기 때문에 계속해서 더 많은 RNA 사본을 만들 것입니다. 따라서 사본이 지속적으로 파괴되지 않는 한 헌팅틴 단백질은 계속 생성됩니다. 반복 투여가 성가신 것처럼 보일 수 있지만 이러한 유형의 접근 방식은 RNA만을 표적으로 하는 약물의 효과가 결국 사라지게 되어 추가적인 안전상의 이점이 있음을 의미합니다.

uniQure와 Voyager가 추구하는 것과 같은 헌팅틴 저하를 위한 유전자 치료 접근법은 뇌 세포에 유전적 지시를 한 번 전달하여 헌팅틴을 표적으로 합니다. 그런 다음 이러한 지침은 세포가 헌팅틴 생성을 방해할 수 있는 RNA 분자를 지속적으로 생성하여 단백질 수준을 낮추도록 지시합니다. 이것은 반복 투여가 필요하지 않은 일회성 접근 방식입니다. 그러나 고려해야 할 사항은 이 접근 방식이 헌팅틴 저하로 인해 다른 효과가 있는 경우 되돌릴 수 없다는 의미이기도 합니다.

이러한 유전자 치료 접근법에 DNA가 추가되더라도 사람의 DNA는 편집되지 않는다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 이것은 유전자 요법이 치료를 받는 사람에게 이점이 있지만 미래 세대에게 전달되지 않는다는 것을 의미합니다. 그러기 위해서는 CRISPR과 같은 유전자 편집 전략이 필요합니다.

“이 발표에는 많은 기업 및 투자자 정보가 포함되어 있었지만 과학 콘텐츠는 개선된 유전자 치료 전달 시스템과 독점 발견 플랫폼을 중심으로 했으며, 이를 통해 Voyager는 HD와 같은 희귀 질환에 대한 유전자 치료법을 전달하는 덜 침습적인 방법을 개발할 수 있습니다. ”

HD와 같은 뇌 질환에 대한 현재의 유전자 치료 전략은 이러한 DNA 변경 약물이 뇌의 장벽을 넘을 수 없기 때문에 뇌 수술이 필요합니다. 이 주요 제한 사항은 Voyager가 해결하고자 하는 것입니다.

보이저가 공유한 것은?

2021년 8월 9일 Voyager Therapeutics는 재정, 최근 리더십 전환, 그리고 중요하게는 과학적 파이프라인의 주요 변화에 대한 보도 자료를 발표했습니다. 이 발표에는 많은 기업 및 투자자 정보가 있었지만 과학 콘텐츠는 개선된 유전자 치료 전달 시스템과 독점 발견 플랫폼을 중심으로 했으며, 이를 통해 Voyager는 HD와 같은 희귀 질환에 대한 유전자 치료법을 전달하는 덜 침습적인 방법을 개발할 수 있습니다.

Voyager(및 uniQure와 같은 다른 회사)가 개발한 이전 유전자 치료법과 마찬가지로 전달에는 AAV라는 무해한 바이러스 내부에 유전 약물을 포장하는 것이 포함됩니다. HD 유전자 치료 분야에서 AAV는 세포가 확장된 HD 유전자에 대한 유전적 "해독제"를 생산하기 위해 기계의 작은 날개 하나를 돌리게 하는 유전적 지시를 전달하는 데 사용됩니다.

Voyager는 독점적인 새로운 AAV 포장을 개발했으며 원숭이로부터 이러한 AAV가 더 큰 안전성, 효능 및 정확성으로 전달될 수 있다는 증거를 수집했습니다. 그들은 또한 추가 질병 및 약물 표적에 대한 AAV를 식별하고 개선하기 위한 새로운 발견 시스템에 투자했습니다.

HD 유전자 치료에서 이것이 의미하는 바는 무엇입니까?

HD 요법의 AAV 전달은 지금까지 뇌 수술을 필요로 했지만, 보이저의 새로운 플랫폼을 사용하여 개발된 약물은 혈액 주입을 통해 전달하도록 설계될 수 있으므로 뇌에 덜 침습적으로 전달될 가능성이 있습니다.

보도 자료에서는 보이저가 기존 기술에서 벗어나 새로운 기술로 초점을 전환할 것이라고 밝혔습니다. 장점은 차세대 기술입니다. 단점은 Voyager가 이전에 HD용으로 개발한 치료법을 더 이상 추구하지 않을 것이라는 의미입니다. 이 약인 VY-HTT01은 올해 말에 시작될 VYTAL이라는 계획된 임상 안전성 시험의 초점을 맞추기 위한 것이었습니다. 참가자는 아직 모집되지 않았습니다. 아직 초기 계획 단계였습니다.

클리닉에 다가오고 있던 유전자 요법의 상실이 심각한 단기적 차질을 빚었지만, 이제 보이저가 새로운 과학적 발전을 수용하기 위해 초점을 이동함으로써 HD에 대한 새롭고 잠재적으로 더 나은 치료 방법을 제공할 수 있습니다.

파이프라인에 있는 다른 유전자 치료법

운 좋게도 유전자 치료 접근 방식을 연구하는 다른 회사들이 있으며 헌팅턴병에 대한 진행 중이거나 향후 진행 중인 시험에 대한 최신 공개 업데이트도 제공했습니다. 아래에 각각에 대한 간략한 요약이 제공되었습니다. 이러한 노력이 진행됨에 따라 추가 업데이트를 계속 지켜봐 주십시오.

HD 유전자 치료 게이트에서 첫 번째 회사는 uniQure로, AMT-130으로 알려진 바이러스 치료제를 개발하고 있습니다. 헌팅틴 유전자의 RNA를 파괴한다. 이러한 방식으로 유전자 요법을 사용하여 헌팅틴 저하를 영구적으로 유도할 수 있습니다. 동물에 대한 수년간의 신중한 연구 끝에 uniQure는 안전성 연구를 시작했으며 올 여름 현재 계획된 26명의 환자 중 12명의 환자에 대한 수술을 흥미롭게 완료할 수 있었습니다. 엄격하게 규제된 일정으로 인해 팀은 모든 안전 문제를 주의 깊게 모니터링할 수 있었고 지금까지 아무 것도 나타나지 않았습니다.

바이러스 기반 헌팅틴 저하 유전자 치료제 개발의 전임상 단계에 있는 추가 회사에는 Spark, Sanofi 및 AskBio가 있습니다.

헌팅틴 저하에 대한 또 다른 유전자 요법 접근 방식은 징크 핑거(Zinc Finger)로 알려진 새로운 도구에 의존합니다. 우리는 2012년부터 HDBuzz에서 이 접근 방식에 대해 글을 썼으며, 더 최근에는(2019년) HD 마우스의 도구에 대한 대규모 연구. 최근 일본 제약회사 다케다(Takeda)가 이 약을 처음 개발한 상가모 테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics)로부터 HD 프로그램을 인수했다. 헌팅틴 저하를 위한 징크 핑거 접근 방식의 주요 이점은 거의 모든 HD 환자가 갖고 있는 정상 카피를 보존하면서 돌연변이 헌팅틴 유전자만을 선택적으로 침묵시킬 수 있다는 것입니다.

RNA 카피를 표적으로 하는 전략

우리는 이번 봄에 성공적이지 못한 시도에서 Roche와 Wave가 사용한 다중 전달 전략에 대해 언급했습니다. 이러한 좌절에도 불구하고 ASO 및 기타 RNA 기반 전략은 HD 요법으로 여전히 활발히 개발되고 있습니다.

Wave Life Sciences는 ASO 약물의 화학을 재설계하여 HD 환자에게 더 나은 효능과 더 낮은 용량을 사용할 수 있는 능력을 제공할 수 있습니다. 그들은 2021년 말까지 새로운 ASO의 안전성 시험을 시작할 계획을 발표했습니다. WVE-003이라는 약물은 헌팅틴의 확장된 형태를 표적으로 합니다.

Novartis와 PTC Therapeutics는 헌팅틴 RNA도 표적으로 하지만 입으로 전달할 수 있는 스플라이스 조절제라는 약물을 개발하고 있습니다. 우리는 최근 기사에서 Novartis의 약물, branaplam; HD 환자에 대한 시험은 2021년 말까지 시작될 예정입니다.

“유전자 치료 분야와 그 너머에 있는 다른 회사의 광범위한 노력은 HD 문제에 정말 흥미로운 전략이 많이 적용되고 있음을 시사합니다. ”

NeuBase Therapeutics는 NT0100이라는 ASO 약물을 개발 중이며 이는 또한 헌팅틴의 확장된 형태만을 표적으로 삼는 것입니다.

7월 말, Vico Therapeutics라는 회사는 VO659로 알려진 HD용 ASO를 개발하기 위해 희귀의약품 지정으로 알려진 특별 희귀 질환 치료제 지위를 받았습니다.

Atalanta 및 Alnylam/Regeneron과 같은 회사는 RNA 간섭(RNAi)을 통해 헌팅틴을 낮추는 방법을 개발하고 있습니다. RNA 간섭은 ASO와 유사하게 RNA 사본을 목표로 하고 여러 번 전달해야 합니다.

더 많은 접근 방식

연구에는 더 많은 전략이 있으며, 그 중 일부는 또한 Triplet Therapeutics 및 LoQus23 Therapeutics와 같은 회사에서 탐색 중인 CAG 반복의 확장을 목표로 하는 것과 같이 유전자 치료 또는 RNA 사본 파괴에 의존합니다.

유전학에서 벗어나 HD 생물학의 다른 측면을 다루는 데 초점을 맞추는 HD 약물 개발에 대한 많은 접근 방식이 있습니다. 우리는 최근 임상 시험 모집에서 이미 인간에서 테스트되고 있습니다. 다른 회사에는 뇌 세포를 어지럽히는 기존 헌팅틴 단백질을 청소하고 HD 뇌의 염증을 억제하는 등의 전략을 목표로 하는 전임상 프로그램이 있습니다. HD 연구를 처음 접하는 사람들은 매우 빈번합니다(매우 환영합니다)!

테이크 홈 메시지

뇌 질환에 대한 유전자 요법은 HD와 싸우기 위한 가장 최첨단 접근법 중 하나입니다. 모든 새로운 분야가 그렇듯이 치료를 받기 위해서는 많은 우여곡절이 있을 수밖에 없습니다. Voyager의 최근 업데이트는 이에 대한 좋은 예입니다. 올해 말에 계획된 평가판을 실행하지 않을 것이라는 점은 실망스럽긴 하지만, 이러한 새로운 기술을 개발하고 HD 가족을 돕기 위해 이를 적용하려는 것은 매우 흥미로운 일입니다. 유전자 치료 분야와 그 너머에 있는 다른 회사의 광범위한 노력은 HD 문제에 정말 흥미로운 전략이 많이 적용되고 있음을 시사합니다.

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