지난달 헌팅턴병(HD) 연구 커뮤니티, 환자 및 기타 이해 관계자는 유럽 헌팅턴병 네트워크(EHDN) 회의에서 온라인으로 만났습니다. 계속되는 세계적 대유행에도 불구하고 연구자들이 HD와 우리가 HD를 가장 잘 치료할 수 있는 방법을 계속 더 잘 이해함에 따라 전 세계의 실험실과 클리닉에서 엄청난 양의 작업이 진행되고 있습니다. 2021년은 HD 환자 커뮤니티에 어떤 면에서 실망스러운 소식의 해였지만, 과거의 임상 시험 및 사용을 통해 배울 수 있는 희망적인 이유가 많이 있습니다. 우리가 지금 실험실과 클리닉에서 테스트하기 시작한 의약품에 대한 새로운 아이디어를 알리는 정보입니다. 여기에서는 임상 시험 업데이트에 대한 개요를 제공합니다.

Roche의 Scott Schobel은 헌팅틴 저하 약물인 tominersen과 GENERATION-HD1 임상 시험에 대한 업데이트를 제공했습니다. 이 시험에서 투여를 중단하기로 한 결정은 시험 전반에 걸쳐 정해진 시점에 데이터를 검토하는 역할을 하는 중립적인 조직인 독립 데이터 모니터링 위원회(iDMC)의 조언에 따라 올해 초에 내려졌습니다. 이 발표 이후 분석을 위해 전 세계에서 40,000개 이상의 샘플을 지정된 실험실로 운송해야 했습니다. 샘플에서 얻은 데이터가 최고 품질인지 확인하려면 사전 정의된 절차를 사용하여 비교적 적은 수의 배치로 샘플을 분석해야 합니다. 실험에서 얻은 양질의 데이터는 과학자들이 정확히 무슨 일이 일어났는지 분석하는 데 도움이 됩니다. 이것은 대규모 물류 작업이지만 현재 데이터 분석이 진행 중이며 Roche는 올해 말까지 일부 결과를 공유하기 시작하고 전체 분석이 내년 초에 발표되기를 희망합니다. 이것은 느리고 답답해 보일 수 있지만 Roche는 HD 환자 커뮤니티에 극도로 불공정한 잘못된 정보나 비현실적인 기대로 이어질 수 있는 부분적인 정보를 공개하는 것을 피하고자 합니다. 많은 미해결 질문이 남아 있습니다. HD 환자의 단계가 tominersen이 얼마나 잘 작동하는지에 중요한 역할을 합니까? 시험에서 너무 많은 약물이 투여되었습니까? 환자에 대한 어떤 요인이 약물에 대한 반응을 예측합니까? 곧 이러한 질문에 대한 답을 얻을 수 있기를 바랍니다. GENERATION-HD1의 중단에 대해 더 알고 싶으시다면, 우리는 최근 HDBuzz.

Vaccinex의 Maurice Zauderer는 SIGNAL 시험에서 조사된 pepinemab에 대한 업데이트를 제공했습니다. Pepinemab은 SEMA4D라고 불리는 우리 몸의 단백질을 특이적으로 표적으로 하는 항체 요법입니다. SEMA4D는 면역 체계가 감염 및 일부 질병을 다루는 방식에 중요한 반응인 염증에서 중요한 역할을 합니다. 작년에 우리는 보고, 불행히도 페피네맙이 HD 환자의 증상을 개선하지 않았고 시험이 시험 시작 전에 결정된 임상 목표의 1차 평가변수를 충족하지 못했다고 보고했습니다. . 그러나 작년 발표 이후 실험에 참여한 과학자들은 페피네맙의 유용성에 대한 추가 정보를 얻을 수 있는지 확인하기 위해 데이터를 재분석하고 있습니다. 이 “사후” 분석에서 페피네맙은 무관심과 같은 특정 행동을 개선하기 위해 초기 단계의 HD 환자에게 도움이 될 수 있는 것으로 보입니다. 그러나 이것은 시험이 해결되도록 설계된 것이 아니므로 이러한 결과를 주의해서 다루어야 함을 기억하는 것이 중요합니다.

Wave Life Sciences의 Vissia Viglietta는 SELECT-HD라는 시험에서 WVE-003을 테스트할 최신 시험에 대한 업데이트를 제공했습니다. 웨이브의 접근 방식은 건강한 헌팅틴 단백질을 보존하면서 독성 형태의 헌팅틴 단백질을 선택적으로 낮추는 것입니다. 이 근거는 정상적인 헌팅틴 단백질이 특히 다양한 스트레스 상황에서 뇌 기능에 매우 중요하다는 것을 보여주는 많은 데이터를 기반으로 합니다. Wave는 독성 헌팅틴 유전자에서만 발견되는 DNA 코드의 특정 서명을 표적으로 하여 이러한 선택성을 달성할 수 있습니다. Wave의 이전 임상 시험은 실망스러운 결과였지만, 그들은 이 신약이 약물의 화학적 장식을 변경하여 더 강력하게 만들므로 이 신약이 더 나은 성능을 보일 것이라고 낙관하고 있습니다. , 신체에서 더 오래 지속되고 필요한 뇌 영역으로 더 쉽게 퍼집니다. 그들은 실험실에서 많은 작업을 수행하여 접시, 생쥐 및 원숭이의 세포에서 최신 버전의 약물을 테스트했으며 모두 고무적인 결과를 보였습니다.

Uniqure의 David Cooper는 HD-GeneTRX-1 및 HD-GeneTRX-2라는 시험에서 현재 진행 중인 HD 치료에 대한 유전자 요법 접근 방식에 대한 업데이트를 제공했습니다. 유니큐어의 AMT-130은 뇌수술을 통한 원샷 치료제다. AMT-130은 당신의 몸에 헌팅틴 단백질 수치를 낮추는 치료법을 제공합니다. Uniqure는 다양한 HD 모델에서 많은 개념 증명 실험으로 분주했습니다. 그들은 접시에 담긴 세포, HD 쥐와 쥐, 원숭이와 같은 더 큰 동물에서 AMT-130을 테스트했습니다. Uniqure는 또한 치료의 장기적인 효과를 테스트한 HD 돼지에서 약물을 테스트했습니다. 이 치료는 되돌릴 수 없는 절차이기 때문에 중요한 실험입니다. 현재까지 Uniqure의 데이터는 이 동물 모델에서 약물이 장기적으로 안전하다는 것을 시사합니다. HD-GeneTRX-1 시험은 인간에서 AMT-130의 안전성, 약물이 체내에 얼마나 오래 머무르는지, AMT-130이 HD 진행의 다양한 마커에 미치는 영향을 테스트하는 것을 목표로 합니다. 이 시험은 미국 내 12개의 서로 다른 HD 연구 센터에서 26명의 초기 HD 환자를 등록하고 1년 동안 실행되며 추가 5년 동안 추적 조사가 진행됩니다. 약물은 뇌 수술을 통해 전달되기 때문에 각 잠재적 참가자의 뇌 해부학을 평가하여 시험에 적합한 후보인지 확인합니다. 유사한 연구인 HD-GeneTRX-2가 3개의 다른 사이트에서 15명의 참가자와 함께 유럽에서 실행됩니다.

Triplet Therapeutics의 Irina Antonijevic은 TTX-3360에 대한 업데이트를 제공했습니다. HD 치료에 대한 Triplet의 접근 방식은 HD 환자에서 확인된 주요 DNA 복구 단백질의 수준을 낮추는 것입니다. 이전 연구에서 과학자들은 HD 변이를 가진 사람이 처음 증상을 경험하는 연령에 영향을 미치는 유전적 특성을 검색했습니다. 우리는 오랫동안 동일한 CAG 번호를 가진 환자가 매우 다른 연령에서 증상을 시작할 수 있다는 것을 알고 있었기 때문에 과학자들은 다른 유전자가 발병 연령을 “수정"할 수 있다고 의심했습니다. Triplet의 표적 유전자인 MSH3는 이러한 "변형” 유전자 중 하나로 확인되었습니다. Triplet의 약물은 HD 환자의 질병 증상 발병 지연을 목표로 MSH3 수치를 낮출 것입니다. MSH3의 수준을 낮추는 것은 마우스와 원숭이 모델에서 안전하므로 Triplet은 이 약물이 인간에게도 안전할 것으로 기대하고 있습니다. 약물을 인간 뇌의 올바른 부분에 전달하는 것은 어려운 일이므로 Triplet은 지금까지 HD에서 테스트된 다른 ASO 약물과 비교하여 약물에 대한 새로운 전달 방식을 선택하기로 결정했습니다. 이 접근 방식을 통해 이식된 카테터가 우리가 HD 증상에 중요하다고 생각하는 깊은 뇌 구조에 Triplet의 약물을 전달할 수 있습니다. Triplet은 내년에 TTX-3360에 대한 임상 시험을 시작하기를 희망하므로 이 공간을 시청하십시오!

Prilenia의 Michael Hayden은 그들의 약물인 프리도피딘에 대한 업데이트를 제공했습니다. Pridopidine은 실험실의 다른 모델에서 HD의 징후를 개선하는 것으로 나타난 신호-1 수용체(S1R)라는 단백질을 표적으로 삼아 작동합니다. 프리도피딘의 장점은 수술이나 척수 천자가 아닌 알약으로 복용할 수 있다는 것입니다. 그러나 HD 환자를 대상으로 프리도피딘을 테스트한 이전 PRIDE-HD 임상 시험에서는 환자의 움직임 증상이 개선되지 않았습니다. 약간의 희망의 빛이 있었지만 총 기능 용량(TFC)이라고도 하는 HD의 일부 증상이 프리도피딘 치료 후 개선될 수 있으므로 현재 Prilenia는 PROOF-HD를 실행하고 있습니다. 이 연구는 HD의 이 기능이 개선되었는지 확인하기 위해 더 많은 사람들(참가자 480명)을 훨씬 더 오랫동안 테스트할 것입니다.

Novartis의 Beth Borowsky는 그들의 약인 branaplam에 대한 업데이트를 제공했습니다. Branaplam은 다른 유전자를 켜거나 끌 수 있으며 낮은 헌팅틴 수준으로 표시되었습니다. 브라나플람은 알약으로 복용할 수 있어 척수 천자나 뇌 수술에 비해 헌팅틴 수치를 낮추는 방법보다 환자의 부담이 훨씬 적고 뇌와 신경 세포뿐 아니라 전신을 치료할 수 있다. Novartis는 branaplam이 HD 마우스 모델의 두뇌에서 HTT 수준을 낮추는 데 잘 작동함을 보여주었습니다. 노바티스는 또한 브라나플람으로 치료받은 SMA 환자로부터 약물이 안전하고 내약성이 우수할 뿐만 아니라 이들 환자의 혈액 내 HTT 수치를 낮추는 것을 보여주는 많은 데이터를 보유하고 있습니다. 그러나 SMA 환자는 어린이이기 때문에 노바티스는 32명의 건강한 성인을 대상으로 브라나플람을 투여하여 안전성을 확인하고 성인에게 투여할 약물의 적정 용량을 결정하는 ‘성인 우선’ 임상을 진행하고 있다. 이 연구는 브라나플람이 초기 HD 환자에서 테스트될 IIb상 시험의 설계에 대한 정보를 제공했습니다. 이 시험을 위한 모집은 2021년 말에 유럽과 북미 전역의 사이트에서 시작됩니다.

PTC Therapeutics의 Brian Pfister는 약품인 PTC518 HD에 대한 업데이트를 제공했습니다. PTC518은 브라나플람과 같은 헌팅틴 단백질 레시피 분자의 수준을 낮추기 위해 알약으로 복용할 수 있는 또 다른 약물입니다. PTC는 그들의 약물이 HD 마우스 모델의 혈액과 뇌 모두에서 헌팅틴 수치를 낮추는 것으로 나타났습니다. PTC518은 이 쥐의 여러 뇌 영역에서 헌팅틴을 낮출 수 있으며 이는 약물이 잘 퍼짐을 나타냅니다. 원숭이를 대상으로 한 연구에서 PTC는 그들의 약물이 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있음을 보여주었고, 이는 PTC518이 알약으로 복용한 후 뇌의 중요한 영역에 도달할 수 있어야 함을 보여줍니다. 현재 건강한 참가자를 대상으로 이 약의 안전성을 테스트하는 PTC518에 대한 초기 단계 시험이 진행 중입니다. 중요하게도, 이 임상 시험의 데이터는 참가자에게 더 많은 약물을 투여할수록 헌팅틴 수치가 더 많이 낮아진다는 것을 보여줍니다. 유전자 치료 접근법과 달리 PTC의 헌팅틴 수치는 가역적이므로 치료를 중단하면 헌팅틴 수치가 정상으로 되돌아옵니다. 올해 말에 PTC518이 임상 2상 시험에 들어갈 예정이므로 곧 더 많은 소식을 전해 드릴 수 있기를 바랍니다.

많은 회사들이 HD의 경로 원인과 증상을 치료하기 위해 다양한 접근 방식을 계속해서 연구하는 것을 보는 것은 흥미진진합니다. 우리는 이러한 많은 실험이 진행되고 결과 보고가 시작되는 곧 더 많은 업데이트에 대해 보고하기를 기대합니다.