HD 환자에게서 독성 헌팅틴 단백질 “확인하기”
새로운 도구들을 통해 우리는 시간이 지남에 따라 헌팅턴병 환자의 뇌에 쌓이는 독성 헌팅틴 단백질 덩어리를 “볼” 수 있게 되었어. 이 덩어리들을 추적하면 HD가 어떻게 진행되는지, 또는 치료법이 HD를 늦추거나 멈추게 할 수 있는지 더 잘 이해하는 데 도움이 될 거야.
과학자들은 특수 스캐너를 이용해 독성 헌팅틴 단백질 덩어리를 “볼” 수 있는 도구를 개발했어. 헌팅턴병(HD) 환자들은 독성 헌팅틴 단백질을 만들어내는데, 이 단백질은 몸의 세포 내에서 덩어리를 형성하고, HD가 진행되는 동안 축적돼. HD 환자에게서 이 덩어리들이 시간이 지남에 따라 어떻게 형성되는지, 또는 HD 환자들이 다른 치료법을 받을 때 어떻게 변하는지 추적하는 것은 HD의 진행 과정을 더 잘 이해하고 어떤 약이 환자들에게 가장 도움이 되는지 파악하는 데 도움이 될 수 있어.
이 단백질 덩어리들은 무엇일까?
우리 모두는 헌팅틴 유전자를 두 벌씩 가지고 있어. 하지만 헌팅턴병(HD) 환자의 경우, 그 중 한 벌에 반복 확장이라고 불리는 돌연변이가 있어. 이 돌연변이는 헌팅틴 유전자 DNA 코드의 반복적인 부분에서 발생하는데, 여기에는 “C”, “A”, “G” 문자가 계속해서 반복돼. HD가 없다면, 헌팅틴 유전자에는 약 35개 미만의 CAG 반복 서열이 있을 거야. 하지만 HD 환자의 경우, 이 돌연변이는 헌팅틴 유전자 중 하나에 35개 이상의 CAG 반복 서열이 있다는 것을 의미해.
헌팅틴 유전자는 우리 세포가 헌팅틴 단백질을 만드는 데 사용하는 “레시피”야. 그래서 이 레시피의 DNA 코드가 바뀌면, 우리 몸이 만드는 단백질도 바뀌게 돼. 단백질은 우리 DNA에 담긴 지시에 따라 아미노산이라는 긴 화학 물질 사슬로 만들어져. DNA 문자 “CAG”는 아미노산 글루타민에 대한 레시피 노트야. 이는 CAG 반복 서열 수가 많아질수록 헌팅틴 단백질에 반복되는 글루타민이 훨씬 더 많아진다는 것을 의미해. 너무 많은 글루타민을 가진 헌팅틴 단백질 분자는 제대로 조립되지 못해 독성 덩어리를 형성할 수 있어.
우리는 이 덩어리들에 대해 오랫동안 알고 있었고 현미경으로 보면 HD 환자의 뇌에서 이 덩어리들을 볼 수 있어. 하지만 살아있는 환자에게서 이 덩어리들을 추적하는 것은 어려웠어. 그리고 이 덩어리들에 대한 대부분의 지식은 HD 동물 모델이나 연구를 위해 기꺼이 뇌를 기증한 환자의 사후 뇌 샘플을 통해 얻은 것이야.
우리는 왜 이 성가신 덩어리들을 보고 싶어 할까?
영국, 독일, 이탈리아, 스웨덴, 미국 전역의 많은 연구실 과학자들이 분자 도구를 개발했어. 이 도구들은 이제 살아있는 동물, 그리고 곧 HD 환자에게서 이 덩어리들을 “볼” 수 있게 해줘. 이 도구들은 헌팅틴 단백질 덩어리에 결합하고, 방사성 표지자라고 불리는 화학적 장식을 가지고 있어. 이는 PET(양전자 방출 단층 촬영) 스캔으로 볼 때 빛을 발한다는 것을 의미해.
이러한 종류의 분자 도구는 PET 추적자라고 불리며, 의사와 연구자들이 몸의 특정 부위를 영상화할 수 있도록 다양한 의료 및 진단 환경에서 사용돼. 어떤 신체 부위를 보느냐에 따라 다양한 종류의 추적자를 삼키거나, 주사하거나, 흡입할 수 있어. 환자가 몸에 PET 추적자를 투여하면 스캔을 받게 되고, 추적자가 약간의 방사능을 띠기 때문에 PET 추적자의 표적이 있는 경우 해당 신체 부위가 빛을 발할 거야. 알츠하이머병 환자에게서 유사한 덩어리를 확인하는 데 사용되는 피츠버그 화합물 B와 같이 다른 질병 연구를 위한 유사한 도구들도 개발되었어.
연구자들이 독성 헌팅틴 단백질 덩어리를 볼 수 있게 해주는 PET 추적자를 만드는 것은 여러 가지 이유로 매력적인 아이디어야. 첫째, PET 스캔은 환자의 평생에 걸쳐 여러 시점에서 수행될 수 있어서 HD 진행 과정에서 덩어리들이 시간이 지남에 따라 어떻게 축적되는지 추적할 수 있어. 환자의 뇌에서 헌팅틴 덩어리를 확인하는 현재의 많은 방법들은 질병의 말기에 사후 조직에서만 가능해.
둘째, PET 스캔은 비침습적인 시술이며 뇌 내부를 직접 볼 수 있게 해줘. 반면 뇌척수액에서 헌팅틴 단백질을 측정하는 것과 같은 더 침습적인 시술은 뇌에서 무슨 일이 일어나고 있는지에 대한 간접적인 정보만을 제공해. 셋째, 덩어리들은 독성 형태의 헌팅틴 단백질로 형성되기 때문에 PET 스캔은 연구자들이 이 특정 형태의 변이 헌팅틴 변화를 구체적으로 측정할 수 있게 해줄 거야. 이는 건강한 헌팅틴 단백질을 포함하여 모든 다른 형태의 헌팅틴을 측정하는 뇌척수액이나 혈액에서 헌팅틴을 측정하고 분석하는 대부분의 방법과는 달라.
최초의 헌팅틴 PET 리간드 개발
지난 8월, 이 도구들의 초기 버전인 CHDI-180R이 발표되었어. 이는 헌팅틴 단백질을 위한 PET 추적자가 처음으로 만들어진 것이었지! CHDI 재단의 셀리아 도밍게즈가 이끄는 팀은 도구 분자 CHDI-180R이 시험관에서 독성 헌팅틴 단백질 덩어리에 매우 강하게 결합할 수 있음을 보여주었어. 그들은 또한 CHDI-180R을 사용하여 HD 마우스 모델의 뇌 샘플에서 독성 헌팅틴 덩어리가 어디에 있는지 보여주었어.
HD 돌연변이를 가진 쥐의 뇌에서는 HD에 의해 영향을 받는 것으로 알려진 여러 다른 뇌 영역에서 독성 헌팅틴 단백질 덩어리가 관찰되었어. 반면 HD 돌연변이가 없는 쥐의 뇌에서는 도구 분자 CHDI-180R을 주입했음에도 불구하고 이 덩어리들이 보이지 않았어. 마지막으로, 과학자들은 CHDI-180R이 뇌 전체에 잘 퍼졌고, 원숭이와 쥐 모두에게 부작용 없이 안전하다는 것을 보여주었어.
이미지 출처: Bertoglio et al (2021) Eur J Nucl Med Mol Imaging
도구 미세 조정하기
PET 추적자 개발은 최적의 도구를 찾기까지 여러 번의 시도가 필요한 경우가 많아. 그래서 동일한 국제 과학자 그룹은 많은 예비 옵션을 확보하기 위해 이 추적자의 다른 버전들도 개발하고 있어. 이 (바라건대) 새롭고 개선된 분자 도구 버전들은 실험 동물 뇌에서 어떻게 퍼지는지 알아내기 위해 테스트되고 있어.
알츠하이머병과 같은 다른 질병들도 신경 세포에 축적되는 단백질 덩어리를 가지고 있어. 하지만 이 덩어리들은 아밀로이드 베타와 같은 다른 잠재적으로 독성 있는 단백질로 구성되어 있어. 과학자들은 또한 이 도구들이 알츠하이머병 환자의 덩어리와 같은 다른 질병 단백질 덩어리와 비교하여 HD 환자에게서 시간이 지남에 따라 축적되는 헌팅틴 단백질 덩어리에 얼마나 특이적인지 확인하고 있어. 지금까지 결과는 매우 고무적이었고, 그래서 과학자들은 이제 사람에게 추적자를 테스트하기 시작하고 싶어 해.
그럼, 다음은 무엇일까?
iMagemHTT 연구라는 임상 시험이 진행 중인데, 이는 사람에게서 헌팅틴 추적자를 조사할 거야. 이 시험은 PET/MRI 영상화를 사용하여 PET 리간드가 뇌에서 헌팅틴을 어떻게 추적하는지 이해할 거야. 우리는 올해 초 CHDI 가상 회의에서 이
HD 환자의 뇌에 있는 헌팅틴 덩어리의 양은 질병 진행의 좋은 바이오마커야. 바이오마커는 과학자와 임상의가 HD 진행을 추적하기 위해 사용할 수 있는 객관적인 측정치인데, 이는 최적의 치료 옵션을 파악하고 치료법이 제대로 작동하는지 확인하는 데 중요할 수 있어. 미래에는 HD 환자들이 이러한 종류의 도구를 사용하여 PET 스캔으로 모니터링될 수도 있어.
PET 리간드가 과학자들이 희망하는 대로 작동한다면, 미래 임상 시험에서 뇌 내 헌팅틴 감소를 추적하는 데도 사용될 수 있을 거야. 몇 가지 차질에도 불구하고, 헌팅틴 감소는 여전히 HD 치료를 위한 유망한 전략이며, 노바티스, PTC 테라퓨틱스, 웨이브, 유니큐어 등 모두 임상 시험을 진행 중인 회사들이 이를 추구하고 있어. 헌팅틴 감소와 관련하여 어떤 일이 일어나든 상관없이, 이 흥미로운 새로운 도구들은 과학자들에게 살아있는 HD 환자의 뇌 전체에서 변이 헌팅틴 단백질을 추적할 수 있는 능력을 – 역사상 처음으로 – 제공하고 있으며, 이는 엄청난 진전이야.
이 주제에 대해 곧 더 많은 소식을 전해드리기를 기대할게!
