과학자들은 특수 스캐너를 사용하여 헌팅틴 단백질의 독성 덩어리를 “볼” 수 있게 해주는 도구를 개발했습니다. 헌팅턴병(HD)을 앓고 있는 사람들은 헌팅틴 단백질의 독성 형태를 만들어 체내 세포에 덩어리를 형성하고, 이는 HD 진행 중에 축적됩니다. HD 환자에서 시간이 지남에 따라 이러한 덩어리가 어떻게 형성되는지 또는 HD 환자가 다른 치료를 받을 때 어떻게 변하는지 추적하면 HD의 진행과 환자에게 가장 도움이 되는 약을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다.

이 단백질 덩어리는 무엇입니까?

우리 모두는 2개의 헌팅틴 유전자 사본을 가지고 있지만 헌팅턴병(HD)이 있는 사람들의 경우 사본 중 하나에 반복 확장이라는 돌연변이 유형이 있습니다. 이 돌연변이는 “C”, “A” 및 “G” 문자가 계속해서 반복되는 헌팅틴 유전자 DNA 코드의 반복적인 비트에서 발생합니다. HD가 없는 경우 헌팅틴 유전자에 ~35개 미만의 CAG 반복이 있지만 HD가 있는 사람의 경우 돌연변이는 헌팅틴 유전자 중 하나에 35개 이상의 CAG 반복이 있음을 의미합니다.

헌팅틴 유전자는 우리 세포가 헌팅틴 단백질을 만드는 데 사용하는 레시피이므로 이 레시피의 DNA 코드가 변경되면 우리 몸이 만드는 단백질도 변경됩니다. 단백질은 우리의 DNA에 명시된 지침에 따라 아미노산이라는 긴 화학 물질로 만들어집니다. DNA 문자 “CAG"는 아미노산 글루타민의 레시피 노트입니다. 이것은 CAG 반복 수가 더 커지면 헌팅틴 단백질이 더 많은 반복 글루타민을 갖게 된다는 것을 의미합니다. 글루타민이 너무 많은 헌팅틴 단백질 분자는 제대로 조립되지 않아 독성 덩어리를 형성할 수 있습니다.

우리는 이러한 덩어리에 대해 오랫동안 알고 있었으며 현미경으로 볼 때 HD 환자의 뇌에서 볼 수 있습니다. 그러나 살아 있는 환자에게서 이러한 덩어리를 추적하는 것은 어려운 일이며 우리가 알고 있는 대부분의 정보는 HD 동물 모델의 사후 뇌 샘플이나 연구에 뇌를 기증.

이 성가신 덩어리를 왜보고 싶어합니까?

영국, 독일, 이탈리아, 스웨덴, 미국 전역의 많은 연구실의 과학자들이 분자 도구를 개발하여 이제 살아있는 동물과 HD 환자에서 이러한 덩어리를 "볼” 수 있게 되었습니다. 이 도구는 헌팅틴 단백질 덩어리에 결합하고 방사성 표지라고 하는 화학적 장식을 가지고 있습니다. 즉, PET(양전자 방출 단층 촬영) 스캔으로 볼 때 불이 켜집니다.

이러한 유형의 분자 도구는 PET 추적기로 알려져 있으며 의사와 연구원이 신체의 특정 부분을 이미지화할 수 있도록 다양한 의료 및 진단 환경에서 사용됩니다. 신체의 어느 부분을 보고 있는지에 따라 다양한 유형의 추적자를 삼키거나 주사하거나 흡입할 수 있습니다. 환자의 몸에 PET 추적기가 있으면 스캔되고 추적자가 약간의 방사능을 띠기 때문에 PET 추적자의 대상이 거기에 있으면 보고 있는 신체의 일부가 켜집니다. 알츠하이머 환자의 유사한 덩어리를 관찰하는 데 사용되는 피츠버그 화합물 B와 같은 다른 질병을 연구하기 위해 유사한 도구가 개발되었습니다.

연구자들이 헌팅틴 단백질의 독성 덩어리를 볼 수 있게 하는 PET 추적자를 만드는 것은 여러 가지 이유로 매력적인 아이디어입니다. 첫째, PET 스캔은 환자의 일생 동안 여러 시점에서 수행될 수 있으므로 HD 진행 동안 시간이 지남에 따라 덩어리가 어떻게 축적되는지 추적할 수 있습니다. 환자의 뇌에서 헌팅틴 덩어리를 관찰하는 현재의 많은 방법은 현재 사후 조직에서 질병의 맨 끝에만 수행할 수 있습니다.

둘째, PET 스캔은 비침습적 절차이며 우리가 뇌를 바로 볼 수 있게 해주는 반면 척수액에서 헌팅틴 단백질을 측정하는 것과 같은 보다 침습적인 절차는 뇌에서 일어나고 있다고 생각하는 것에 대한 프록시만 제공합니다. 세 번째로, 덩어리는 독성 형태의 헌팅틴 단백질에서 형성되므로 PET 스캔을 통해 연구자는 이 특정 형태의 돌연변이 헌팅틴에 대한 변화를 구체적으로 측정할 수 있습니다. 이것은 우리가 건강한 헌팅틴 단백질을 포함하여 다양한 형태의 헌팅틴을 측정하는 척수액 또는 혈액에서 헌팅틴을 측정하고 분석하는 대부분의 방법과 다릅니다.

최초 헌팅틴 PET 리간드 개발

지난 8월, 이러한 도구의 초기 버전인 CHDI-180R이 발표되었습니다. 이는 헌팅틴 단백질에 대한 PET 추적기가 처음으로 제작된 것입니다! CHDI 재단의 Celia Dominguez가 이끄는 팀은 도구 분자 CHDI-180R이 시험관의 독성 헌팅틴 단백질 덩어리에 매우 단단히 결합할 수 있음을 보여주었습니다. 그들은 또한 CHDI-180R을 사용하여 HD 마우스 모델의 뇌 샘플에서 독성 헌팅틴 덩어리가 어디에 있는지 보여주었습니다.

HD 돌연변이가 있는 쥐의 뇌에서 독성 헌팅틴 단백질 덩어리는 HD의 영향을 받는 것으로 알려진 여러 뇌 영역에서 볼 수 있는 반면 HD 돌연변이가 없는 쥐에서는 이러한 덩어리가 보이지 않음에도 불구하고 그들은 또한 도구 분자 CHDI-180R을 주사했습니다. 마지막으로 과학자들은 CHDI-180R이 뇌를 통해 잘 퍼지고 원숭이와 쥐 모두에서 부작용 없이 안전하다는 것을 보여주었습니다.

도구 미세 조정

PET 추적기 개발은 종종 최적의 도구를 찾기 전에 여러 번 시도해야 하므로 동일한 국제 과학자 그룹에서도 많은 백업 옵션을 갖도록 이 추적기의 다른 버전을 개발하고 있습니다. 분자 도구의 이 새롭고 개선된 버전은 테스트된 동물의 뇌에 어떻게 퍼지는지 알아내기 위해 테스트되고 있습니다.

알츠하이머와 같은 다른 질병에도 신경 세포에 단백질 덩어리가 형성되지만 이들은 베타 아밀로이드와 같은 잠재적으로 독성이 있는 다른 단백질로 구성됩니다. 과학자들은 또한 이러한 도구가 알츠하이머 환자의 단백질 덩어리와 같은 다른 질병 단백질 덩어리와 비교하여 HD 환자에서 시간이 지남에 따라 축적되는 헌팅틴 단백질 덩어리에 대해 얼마나 구체적인지 확인하고 있습니다. 지금까지 결과는 매우 고무적이어서 과학자들은 이제 사람을 대상으로 추적자를 테스트하기 시작했습니다.

그럼 다음은?

사람의 헌팅틴 추적자를 조사할 iMagemHTT 연구라는 임상 시험이 진행 중입니다. 이 시험은 PET 리간드가 뇌에서 헌팅틴을 추적하는 방법을 이해하기 위해 PET/MRI 영상을 사용합니다. 우리는 이전에 올해 초 CHDI 가상 회의에서 이 추적자에 대한 1단계 연구의 고무적인 예비 데이터에 대해 보고했습니다. 지금까지 그 결과는 고무적이어서 연구에 참가자를 계속 추가하고 있습니다.

HD 환자의 뇌에 있는 헌팅틴 덩어리의 양은 질병 진행의 좋은 바이오마커입니다. 바이오마커는 과학자와 임상의가 HD의 진행을 추적하기 위해 취할 수 있는 객관적인 측정으로서 최상의 치료 옵션을 찾는 데 중요할 수 있고 치료가 제대로 작동하는지 여부도 확인할 수 있습니다. 이러한 유형의 도구를 사용하여 향후 HD 환자를 PET 스캔으로 모니터링할 수 있습니다.

PET 리간드가 과학자들이 바라는 대로 작동한다면 향후 실험에서 뇌의 헌팅틴 저하를 추적하는 데 사용될 수도 있습니다. 몇 가지 차질에도 불구하고 헌팅틴 저하 요법은 여전히 임상 시험을 진행 중인 Novartis, PTC Therapeutics, Wave 및 Uniqure에서 추진 중인 HD 치료를 위한 유망한 전략입니다. 헌팅틴 수치를 낮추면 어떤 일이 일어나든 이 흥미로운 새로운 도구는 과학자들에게 사상 처음으로 살아있는 HD 환자의 뇌 전체에서 돌연변이 헌팅틴 단백질을 추적할 수 있는 능력을 제공하며 이는 엄청난 발전입니다.

이 주제에 대해 곧 업데이트할 수 있기를 기대합니다!

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