1월 20일 Roche는 헌팅틴 저하제인 tominersen의 GENERATION-HD1 시험에서 오랫동안 기다려온 일련의 데이터를 공유했습니다. 시험이 주요 목표를 달성하지 못했고 너무 자주 투여하면 환자가 악화될 수도 있지만 새로운 발견으로 인해 토미네르센이 특정 HD 환자에게 여전히 도움이 될 수 있다는 희망을 갖게 되었습니다. 특히, 증상이 덜한 젊은 참가자는 다른 참가자보다 시험에서 더 나은 결과를 얻었을 수 있습니다. 이러한 이유로 Roche는 새로운 2상 시험에서 이를 테스트하여 토미너센을 계속 개발할 것입니다.

우리가 알고 있던 것

Roche는 헌팅턴병(HD) 환자를 치료하는 데 이 신약이 사용될 수 있기를 희망하면서 헌팅틴 저하 요법을 연구하는 많은 회사 중 하나입니다. Huntingtin 저하 약물은 주석에서 말하는 것과 정확히 일치하기를 희망합니다. 그들은 헌팅틴 단백질 수치를 낮추기 위해 여러 가지 화학적 트릭을 사용합니다. HD를 가진 사람들은 제대로 작동하지 않고 뇌와 신체에 독성 영향을 미칠 수 있는 다른 형태의 헌팅틴 단백질을 만듭니다. 헌팅틴 저하 요법의 이면에 있는 아이디어는 독성 단백질의 양을 줄이면 HD 환자의 증상을 늦추거나 개선할 수 있다는 것입니다. Roche의 약물은 tominersen이라고 하며 GENERATION-HD1이라는 3상 임상 시험에서 조사 중이었습니다. 이 시험에는 여러 국가의 여러 현장에서 거의 800명의 참가자가 참여했습니다.

2021년 3월, HD 커뮤니티는 GENERATION HD1 시험에서 투여가 중단된다라는 안타까운 소식을 접했습니다. 이것은 로슈의 과학자, 임상의 또는 시험 현장에서 데이터를 보기도 전에 데이터를 검토한 독립적인 데이터 모니터링 위원회(IDMC라고도 함)의 조언을 기반으로 합니다. 시험 시작 후 약 1년 동안 참가자를 분석한 결과 약물이 아무런 효과가 없었고 가장 자주(8주마다) 투여받은 사람들이 실제로 더 나빠지는 것처럼 보였기 때문에 결정이 내려졌습니다.

도징은 거의 1년 전에 중단되었는데 업데이트에 왜 그렇게 오랜 시간이 걸렸습니까? 시험이 끝났을 때 거의 100개에 달하는 사이트에서 모든 데이터, 샘플 및 뇌 이미지를 수집하여 처리하고 분석해야 했습니다. 이것은 Roche에게 의미 없는 위업이 아니며 HD 커뮤니티에서 그 기다림이 고통스러웠다는 것을 알고 있습니다. 지난해 Roche의 대표자들과 함께 이 과정과 그들이 데이터에서 무엇을 얻고자 하는지 논의했습니다. 어제 우리는 거의 1년 간의 데이터 분석 결과를 처음으로 엿볼 수 있었습니다.

데이터에서 우리가 찾고자 하는 것

IDMC와 Roche 과학자들이 처음으로 모든 데이터를 함께 분석했을 때, 16주마다 토미너센을 투여받은 사람들이 약물을 투여받지 않은 사람들과 거의 동일한 결과를 보였고, 8주마다 토미너센을 투여받은 사람들이 더 나쁜 결과를 보였다는 것을 알 수 있었습니다. 약을 받지 않은 사람. 요컨대, GENERATION-HD1 시험은 HD 진행을 늦추는 목표를 달성하지 못했습니다. 즉, 1차 평가변수에 도달하지 못했습니다. 이것이 투약이 중단된 이유입니다. 그러나 Roche와 HD 커뮤니티의 많은 과학자들이 알고 싶어 하는 핵심 사항 중 하나는 약물이 일부 환자에게 유익한지 여부였습니다.

HDBuzz는 HD 커뮤니티의 많은 사람들이 자신이나 가족 구성원이 재판에 참여함으로써 혜택을 받았다는 이야기를 들었습니다. 시험은 이중 맹검(참가자도 연구 의사도 사람이 약물을 복용하고 있는지 여부를 알지 못함)이기 때문에 이러한 인지된 개선이 위약 효과, 무작위 기회 또는 약물이 실제로 느려지기 때문인지 알 수 없습니다. 그들의 HD 진행. 전체 시험이 끝점을 충족하지 못했는데도 특정 사람들이 tominersen의 혜택을 받을 수 있었습니까? 시험 참가자들은 “초기” 증상이 있는 것으로 간주되었지만 이는 사람마다 다릅니다. 아마도 나이, CAG 번호 또는 증상이 약물에 대한 반응에 차이를 만들 수 있습니까?

이러한 질문에 답하기 위해 Roche의 과학자들은 참가자를 연령(48세 이상 또는 이하)과 CAP 점수(높은 CAP 점수 대 낮은 CAP 점수)에 따라 4개의 다른 그룹으로 나누어 실험 데이터를 분할하고 분석했습니다. CAP 점수는 개인의 나이와 CAG 반복 횟수를 고려하여 임상의와 과학자가 사용하는 측정값입니다. 이것은 돌연변이 HD 유전자의 유해한 영향에 대한 사람의 평생 노출을 추정하는 한 가지 방법입니다. 따라서 CAG 수치가 높은 노인은 CAP 점수가 더 높고 CAP 점수가 낮은 젊은 사람보다 증상이 더 진행되었을 가능성이 큽니다. Roche는 연령(48세 미만 또는 초과)과 CAP 점수(모든 참가자의 중앙값 미만 또는 초과)별로 데이터를 중간으로 분할하여 분석할 4개의 그룹을 만들었습니다. 낮은 연령/낮은 CAP, 낮은 연령/높은 CAP, 높은 연령/낮은 CAP 및 높은 연령/높은 CAP입니다. Roche는 위약을 각 그룹에서 8주 또는 16주마다 약물을 복용하는 개인과 비교했습니다.

우리가 지금 알고 있는 것

이 시험에서는 다른 많은 탐색적 결과와 함께 두 가지 주요 결과를 측정했습니다. 이들은 cUHDRS(복합 통합 헌팅턴병 평가 척도) 및 TFC(총 기능 능력)로 알려져 있으며 사람의 움직임 및 사고 능력에 대한 테스트 및 보고서를 결합합니다. 네 그룹 각각에서 8주마다 tominersen을 투여받은 모든 사람들은 나이나 CAP 점수에 관계없이 약물을 투여받지 않은 사람들에 비해 cUHDRS 및 TFC 점수가 더 나빴습니다. 중대한 위험한 부작용은 관찰되지 않았지만, 토미네르센을 너무 자주 투여하면 장기적으로 해로울 수 있다는 것은 분명합니다.

16주마다 tominersen을 받은 사람들에게는 그림이 약간 더 희망적이었지만 더 복잡했습니다. 4개 그룹 중 저연령/낮은 CAP 그룹(48세 미만 및 증상이 덜한 그룹)의 참가자만 tominersen의 약간의 이점을 가질 수 있었습니다. 약물을 투여하지 않은 그룹에 비해 더 좋습니다. 그러나 이 관찰은 통계적으로 유의하지 않으며 단순히 유망하며 추가 연구가 필요하다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.

Roche는 또한 연구 기간 동안 수집된 척수액 샘플의 바이오마커 분석에서 발견한 몇 가지를 발표했습니다. 돌연변이 헌팅틴 수치는 토미너센을 투여받은 참가자에서 예상대로 감소했으며 더 자주 투여했을 때 더 강하게 감소했습니다. 이것을 “용량 의존성"이라고 합니다. 이것은 약물이 의도한 대로 작동하고 있음을 보여줍니다. 이 연구에서 측정된 또 다른 바이오마커는 NfL로, 이 수치가 높을수록 뇌 손상을 반영하는 것으로 생각됩니다. 8주마다 tominersen을 투여한 고연령층에서 NfL 수치는 처음에는 증가했지만 시험이 끝날 때 기준선 수준으로 다시 떨어졌습니다. 젊은 하위 그룹에서 NfL에 대한 증가가 매우 약한 경우에만 나타났고 모두 69주차에 기준선에 가까웠습니다. 전반적으로 이것은 긍정적인 결과입니다. 이는 뇌가 이러한 유형의 약물 투여의 초기 문제로부터 회복할 수 있음을 의미하기 때문입니다 젊은 개인을 위해.

아직 우리가 모르는 것

이 시험과 관련하여 풀리지 않은 질문이 많이 남아 있으며 Roche는 향후 업데이트에서 정보를 계속 공유할 것입니다. 이것은 현재로서는 부분적인 데이터 공개일 뿐이라는 점을 기억하는 것이 중요하며 향후 프레젠테이션에서 더 많은 정보가 제공되기를 바랍니다.

“Roche와 HD 커뮤니티의 많은 과학자들이 알고 싶어했던 핵심 사항 중 하나는 약물이 일부 환자에게 도움이 되었는지 여부였습니다. ”

답이 없는 매우 중요한 질문 중 하나는 tominersen이 8주 투여 그룹에서 사람들을 더 아프게 한 이유를 정확히 알지 못한다는 것입니다. 많은 아이디어가 논의되고 있지만 아직 결정적인 증거는 없습니다.

추가 탐색을 위한 또 다른 영역은 시험에서 수집된 뇌 영상 데이터입니다. 1월 20일에 발표된 분석에서 과학자들은 HD가 진행됨에 따라 작아지는 경향이 있는 미상이라고 불리는 뇌 부분의 부피 변화를 관찰했습니다. 그들은 또한 체액이 뇌 전체를 순환하는 심실의 크기를 관찰했습니다. 가장 낮은 용량의 약물을 받은 저연령/낮은 CAP 하위 그룹에 대해 꼬리 부피가 유지된 것으로 보이며 이는 좋은 신호일 수 있습니다. 그러나 이 데이터는 해석하기 어렵습니다. 심실 부피가 너무 증가하여 염증이나 심실 주변 뇌 세포 손실과 같은 부정적인 것을 암시할 수 있기 때문입니다. 이 데이터는 더 분석해야 합니다.

가장 중요한 것은 tominersen이 앞으로 나아갈 것이지만 HD 증상을 늦추거나 멈출 수 있는지 여부는 여전히 알 수 없다는 것입니다.

테이크홈 메시지

전반적으로, 이 데이터는 특히 CAP 점수가 낮은 젊은 성인에게 tominersen이 HD에서 여전히 약간의 이점을 가질 수 있음을 시사하기 때문에 고무적입니다. 이 은색 안감은 Roche가 한 발 물러서서 tominersen의 새로운 2상 시험을 실행하기로 결정한 이유입니다. 이러한 분석은 사실 이후에 발생했다는 점을 염두에 두는 것이 중요합니다. GENERATION-HD1은 이러한 하위 그룹이 아닌 모든 참가자에서 tominersen의 가능한 이점을 살펴보도록 설계되었습니다. 3상 시험은 전반적으로 핵심 목표를 달성하지 못했기 때문에 우리는 신중한 낙관론을 가지고 이러한 사후 결과에 접근해야 합니다.

그렇긴 하지만, 중단된 시험의 주요 결과가 tominersen의 다음 시험뿐만 아니라 다른 헌팅틴 저하 시험을 형성하는 데 도움이 될 것이라고 확신할 수 있습니다. 돌이켜 생각해보면 GENERATION-HD1 시험 설계에 대한 한 가지 주요 비판은 단일 고용량(120mg)이었습니다. 현재 우리는 이 용량이 8주마다 주어졌을 때 너무 높았다는 것을 알고 있습니다. 또한, 시험에 참여한 저연령/낮은 CAP 하위 그룹은 16주마다 고용량 tominersen을 견딜 수 있었고 심지어 혜택을 받았을 수도 있기 때문에 두뇌의 회복력이 더 높은 것으로 보입니다. 이것은 이 모집단에서 더 낮거나 덜 빈번한 투여를 탐색하는 것이 더 나은 전략이 될 수 있으며 이것이 다음 2상 시험의 주요 목표가 될 것임을 시사합니다.

어제 Roche 과학자들이 공유한 분석에서 가장 흥미진진한 사실은 완전히 중단되는 것과는 반대로 매우 초기 HD에서 tominersen에 대한 경로가 있다는 것입니다. 독일 HD 협회(Deutsche Huntington Hilfe) 회장인 Michaela Winkelmann은 오늘의 데이터 프레젠테이션을 HD 커뮤니티의 소규모 그룹을 위한 "터널 끝의 빛"이라고 설명했습니다. 가까운 장래에 Roche의 초점은 HD 인구의 좁은 범위를 나타낼 수 있지만 토미네르센 또는 기타 헌팅틴 저하 약물이 훨씬 더 많은 그룹에 혜택을 줄 수 있는 가능성을 배제하지는 않습니다.

tominersen의 다음 계획

이 모든 분석은 "사후"로 간주된다는 점을 기억하는 것이 매우 중요합니다. 이것은 실험이 실제로 데이터를 더 작은 그룹으로 분할하여 Roche가 현재 묻는 질문에 답하도록 설계되지 않았음을 의미합니다. 따라서 우리는 이러한 모든 결과를 약간의 소금으로 받아들여야 합니다. tominersen이 실제로 저연령/낮은 CAP 개인에게 유익한지 여부를 보다 결정적으로 결정하기 위해 Roche는 또 다른 2상 시험을 실행할 계획입니다. 이에 대한 자세한 내용은 아직 공개되지 않았지만 계속 알려 드리겠습니다.

기존 데이터에 대한 더 많은 분석이 아직 진행 중이며 2월 말에 열릴 예정인 CHDI Palm Springs Therapeutics Conference에서 Roche의 추가 결과에 대해 더 많이 들을 수 있기를 바랍니다. HDBuzz는 이 컨퍼런스의 모든 프레젠테이션을 라이브 트윗할 예정이므로 계속 지켜봐 주시기 바랍니다.

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