한 줄기 희망을 찾아서: 로슈 GENERATION-HD1 임상시험 데이터 업데이트
로슈가 진행했던 중단된 토미너센 헌팅틴 저해 임상시험인 GENERATION-HD1의 첫 번째 연구 결과가 이번 주 HD 커뮤니티에 공유되었습니다. HDBuzz가 그들이 발견한 내용과 앞으로의 계획을 설명합니다.
1월 20일, 로슈는 헌팅틴 저해제인 토미너센의 GENERATION-HD1 임상시험에서 오랫동안 기다려온 데이터를 공개했습니다. 이 임상시험은 주요 목표를 달성하지 못했고, 너무 잦은 투여는 환자들을 더 악화시켰을 수도 있지만, 새로운 연구 결과는 토미너센이 특정 HD 환자들에게 여전히 도움이 될 수 있다는 희망을 주었습니다. 특히, 증상이 덜 심각한 젊은 참가자들이 다른 참가자들보다 임상시험에서 더 나은 결과를 보였을 수 있습니다. 이러한 이유로 로슈는 새로운 2상 임상시험을 통해 토미너센 개발을 계속할 예정입니다.
우리가 알고 있던 것
로슈는 헌팅턴병(HD) 환자를 치료하는 데 사용될 수 있는 새로운 약물이라는 희망을 가지고 헌팅틴 저해 치료법을 연구하는 많은 회사 중 하나입니다. 헌팅틴 저해제는 이름 그대로 헌팅틴 단백질 수치를 낮추기 위해 여러 가지 화학적 방법을 사용합니다. HD 환자는 제대로 작동하지 않고 뇌와 신체에 독성 영향을 미칠 수 있는 다른 형태의 헌팅틴 단백질을 생성합니다. 헌팅틴 저해 치료법의 기본 아이디어는 독성 단백질의 양을 줄여 HD 환자의 증상을 늦추거나 개선할 수 있다는 것입니다. 로슈의 약물은 토미너센이라고 불리며, 여러 국가의 많은 임상시험 기관에서 약 800명의 참가자를 대상으로 GENERATION-HD1이라는 3상 임상시험에서 연구되고 있었습니다.
2021년 3월, HD 커뮤니티는 GENERATION HD1 임상시험의 투여가 중단될 것이라는 매우 슬픈 소식을 접했습니다. 이는 로슈 과학자, 임상의 또는 임상시험 기관이 데이터를 보기 전에도 이를 검토했던 독립적인 데이터 모니터링 위원회(IDMC라고도 함)의 권고에 따른 것이었습니다. 이 결정은 임상시험 시작 약 1년 후 참가자 분석 결과 약물이 아무런 이점을 보이지 않았고, 가장 빈번한 용량(8주마다)을 투여받던 사람들이 실제로 더 나빠지는 것으로 나타났기 때문에 내려졌습니다.
투여가 거의 1년 전에 중단되었는데, 왜 업데이트가 이렇게 오래 걸렸을까요? 임상시험이 종료되었을 때, 거의 100개에 달하는 여러 기관에서 모든 데이터, 샘플 및 뇌 영상 자료를 수집하여 처리하고 분석해야 했습니다. 이는 로슈에게 결코 쉬운 일이 아니었으며, HD 커뮤니티에게는 기다림이 고통스러웠다는 것을 알고 있습니다.
데이터에서 우리가 알아내고자 하는 것
IDMC와 로슈 과학자들이 모든 데이터를 함께 처음 분석했을 때, 16주마다 토미너센을 투여받은 사람들은 약물을 투여받지 않은 사람들과 거의 동일한 결과를 보였고, 8주마다 토미너센을 투여받은 사람들은 약물을 투여받지 않은 사람들보다 더 나쁜 결과를 보였습니다. 요컨대, GENERATION-HD1 임상시험은 HD 진행을 늦추려는 목표를 달성하지 못했습니다. 즉, 주요 평가 변수에 도달하지 못했습니다. 이것이 투여가 중단된 이유입니다. 그러나 로슈와 HD 커뮤니티의 많은 과학자들이 알고 싶어 했던 핵심 사항 중 하나는 이 약물이 환자 하위 그룹에 유익했을 수 있는지 여부였습니다.
HDBuzz는 HD 커뮤니티의 많은 사람들로부터 자신이나 가족 구성원이 임상시험에 참여하여 혜택을 받았다고 느꼈다는 이야기를 들었습니다. 임상시험이 이중 맹검(참가자도 연구 의사도 개인이 약물을 투여받는지 여부를 알지 못함)이었기 때문에, 이러한 인지된 개선이 위약 효과, 우연, 또는 약물이 실제로 HD 진행을 늦추고 있었기 때문인지 알 수 없습니다. 전반적으로 임상시험이 평가 변수를 충족하지 못했음에도 불구하고 특정 사람들이 토미너센으로부터 혜택을 받았을 수 있을까요? 임상시험 참가자들은 “초기” 증상을 가진 것으로 간주되었지만, 이는 사람마다 달랐습니다. 아마도 그들의 나이, CAG 수치 또는 증상이 약물에 대한 반응에 차이를 만들 수 있었을까요?
이러한 질문에 답하기 위해 로슈 과학자들은 참가자들을 연령(48세 이상 또는 미만)과 CAP 점수(높은 CAP 점수 대 낮은 CAP 점수)를 기준으로 네 가지 다른 그룹으로 나누어 임상시험 데이터를 세분화했습니다. CAP 점수는 임상의와 과학자들이 사용하는 측정치로, 개인의 연령과 CAG 반복 횟수를 고려합니다. 이는 돌연변이 HD 유전자의 유해한 영향에 대한 개인의 평생 노출을 추정하는 한 가지 방법입니다. 따라서 CAG 수치가 높은 노인들은 CAP 점수가 더 높을 것이며, CAP 점수가 낮은 젊은 사람보다 더 진행된 증상을 가질 가능성이 높습니다. 연령(48세 미만 또는 이상)과 CAP 점수(모든 참가자의 중앙값 미만 또는 이상)를 기준으로 데이터를 정확히 절반으로 나누어, 로슈는 분석을 위한 네 가지 그룹을 만들었습니다. 이들은 저연령/저CAP, 저연령/고CAP, 고연령/저CAP, 고연령/고CAP 그룹이었습니다. 로슈는 이 각 그룹에서 위약과 8주 또는 16주마다 약물을 복용하는 개인들을 비교했습니다.
우리가 이제 아는 것
이 임상시험에서는 다른 많은 탐색적 결과 외에도 두 가지 주요 결과가 측정되었습니다. 이들은 cUHDRS(복합 통합 헌팅턴병 평가 척도)와 TFC(총 기능 능력)로 알려져 있으며, 개인의 운동 및 사고 능력에 대한 검사와 보고서를 결합합니다. 네 그룹 각각에서 8주마다 토미너센을 투여받은 모든 사람들은 연령이나 CAP 점수와 관계없이 약물을 투여받지 않은 사람들보다 cUHDRS 및 TFC 점수가 더 나빴습니다. 주요한 위험한 부작용은 관찰되지 않았지만, 토미너센을 너무 자주 투여하는 것이 장기적으로 해로울 수 있다는 것은 분명합니다.
16주마다 토미너센을 투여받은 사람들의 경우, 상황은 약간 더 희망적이었지만 더 복잡했습니다. 네 그룹 중 저연령/저CAP 그룹(48세 미만, 증상이 덜할 가능성이 높음)의 참가자들만이 토미너센으로부터 약간의 이점을 얻었을 수 있습니다. 즉, 토미너센 투여 1년 후 그들의 cUHDRS 및 TFC 점수가 약물을 투여받지 않은 그룹에 비해 약간 더 좋았을 수 있습니다. 그러나 이 관찰 결과는 통계적으로 유의미하지 않으며, 단순히 유망하고 추가 연구가 필요하다는 점을 명심해야 합니다.
로슈는 또한 연구 기간 동안 수집된 뇌척수액 샘플의 바이오마커 분석 결과 중 일부를 발표했습니다. 토미너센을 투여받은 참가자들에게서 돌연변이 헌팅틴 수치는 예상대로 감소했으며, 더 자주 투여했을 때 더 강하게 감소했습니다. 이는 “용량 의존성”으로 알려져 있습니다. 이는 약물이 설계된 대로 작동하고 있음을 보여줍니다. 연구에서 측정된 또 다른 바이오마커는 NfL이었는데, 이 수치가 높을수록 뇌 손상을 반영하는 것으로 생각됩니다. 8주마다 토미너센을 투여받은 고연령 그룹에서는 NfL 수치가 처음에는 증가했지만, 임상시험 종료 시점에는 기준선 수준으로 다시 떨어졌습니다. 젊은 하위 그룹에서는 NfL의 증가가 매우 경미하거나 거의 없었으며, 모두 69주차까지 기준선에 가까웠습니다. 전반적으로 이는 긍정적인 결과인데, 젊은 개인의 경우 이러한 유형의 약물 투여의 초기 어려움으로부터 뇌가 회복될 수 있음을 의미하기 때문입니다.
우리가 아직 모르는 것
이 임상시험과 관련하여 아직 답을 얻지 못한 많은 질문들이 남아 있으며, 로슈는 향후 업데이트를 통해 정보를 계속 공유할 것입니다. 현재로서는 부분적인 데이터 공개일 뿐이며, 향후 발표에서 더 많은 정보가 제공되기를 바랍니다.
“로슈와 HD 커뮤니티의 많은 과학자들이 알고 싶어 했던 핵심 사항 중 하나는 이 약물이 환자 하위 그룹에 유익했을 수 있는지 여부였습니다.”
아직 답을 얻지 못한 매우 중요한 질문 중 하나는 8주 투여 그룹에서 토미너센이 왜 사람들을 더 아프게 만들었는지 정확히 알 수 없다는 것입니다. 많은 아이디어가 논의되고 있지만 아직 결정적인 증거는 없습니다.
추가 탐색이 필요한 또 다른 영역은 임상시험에서 수집된 뇌 영상 데이터입니다. 1월 20일에 발표된 분석에서 과학자들은 HD가 진행됨에 따라 작아지는 경향이 있는 미상핵이라는 뇌 부분의 부피 변화를 살펴보았습니다. 그들은 또한 뇌 전체에 체액이 순환하는 뇌실의 크기도 살펴보았습니다. 가장 낮은 용량의 약물을 투여받은 저연령/저CAP 하위 그룹에서는 미상핵 부피가 유지된 것으로 보이며, 이는 좋은 징조일 수 있습니다. 그러나 이 데이터는 해석하기 어려운데, 뇌실 부피도 증가했기 때문입니다. 이는 염증이나 뇌실 주변 뇌세포 손실과 같은 부정적인 것을 시사할 수 있습니다. 이 데이터는 추가 분석이 필요합니다.
가장 중요한 것은, 토미너센이 계속 진행될지라도, 그것이 HD 증상을 늦추거나 멈출 수 있는지 여부는 아직 알 수 없다는 것입니다.
핵심 메시지
전반적으로 이 데이터는 고무적입니다. 특히 CAP 점수가 낮은 젊은 성인의 경우 토미너센이 HD에 여전히 어느 정도 이점을 가질 수 있음을 시사하기 때문입니다. 이러한 한 줄기 희망이 로슈가 한발 물러서서 토미너센의 새로운 2상 임상시험을 진행하기로 결정하게 된 계기입니다. 이러한 분석은 사후에 이루어졌다는 점을 명심해야 합니다. GENERATION-HD1은 모든 참가자에게서 토미너센의 가능한 이점을 살펴보는 것을 목표로 설계되었으며, 이러한 하위 그룹을 대상으로 한 것이 아닙니다. 3상 임상시험은 전반적으로 주요 목표를 달성하지 못했으므로, 우리는 이러한 사후 분석 결과를 신중한 낙관론으로 접근해야 합니다.
그렇긴 하지만, 중단된 임상시험의 주요 결과가 토미너센의 다음 임상시험뿐만 아니라 다른 헌팅틴 저해 임상시험에도 영향을 미칠 것이라고 확신할 수 있습니다. 돌이켜보면, GENERATION-HD1 임상시험 설계의 한 가지 주요 비판은 단일 고용량(120mg)이었다는 점입니다. 이는 8주마다 투여했을 때 너무 높았다는 것을 이제 우리는 알고 있습니다. 더욱이, 임상시험의 저연령/저CAP 하위 그룹 사람들은 뇌에 더 많은 회복력을 가지고 있는 것으로 보입니다. 그들은 16주마다 고용량 토미너센을 견딜 수 있었고, 심지어 이로부터 혜택을 받았을 수도 있습니다. 이는 이 집단에서 더 낮은 용량 또는 덜 빈번한 투여를 탐색하는 것이 더 나은 전략일 수 있음을 시사하며, 이는 다음 2상 임상시험의 주요 목표가 될 것입니다.
어제 로슈 과학자들이 공유한 분석에서 가장 고무적인 점은 토미너센이 완전히 중단되는 대신, 매우 초기 HD 단계에서 앞으로 나아갈 길이 있다는 것입니다. 독일 HD 협회(Deutsche Huntington Hilfe) 회장인 미카엘라 빈켈만은 오늘 데이터 발표를 HD 커뮤니티의 소수 그룹에게 “터널 끝의 빛”이라고 묘사했습니다. 그리고 가까운 미래에 로슈의 초점이 HD 인구의 좁은 부분을 나타낼 수 있지만, 이는 토미너센 또는 다른 헌팅틴 저해제가 훨씬 더 넓은 그룹에 혜택을 줄 수 있는 가능성을 배제하지 않습니다.
토미너센의 향후 계획
이 모든 분석이 “사후 분석”으로 간주된다는 점을 기억하는 것이 매우 중요합니다. 이는 임상시험이 로슈가 현재 데이터를 더 작은 그룹으로 나누어 묻고 있는 질문에 답하기 위해 실제로 설계된 것이 아니므로, 우리는 이 모든 결과를 신중하게 받아들여야 한다는 의미입니다. 토미너센이 저연령/저CAP 개인에게 실제로 유익한지 더 결정적으로 확인하기 위해 로슈는 또 다른 2상 임상시험을 진행할 계획입니다. 아직 이에 대한 세부 사항은 공개되지 않았지만, 우리는 계속해서 소식을 전해드리겠습니다.
기존 데이터에 대한 추가 분석이 여전히 진행 중이며, 2월 말에 열릴 예정인 CHDI 팜스프링스 치료제 컨퍼런스에서 로슈의 추가 연구 결과에 대해 더 많은 소식을 듣기를 바랍니다. HDBuzz는 이 컨퍼런스의 모든 발표를 라이브 트윗할 예정이니 계속 지켜봐 주세요.
