헌팅틴 수치를 낮추는 것은 HD 연구에서 많은 관심을 얻었으며 그만한 이유가 있습니다. HD의 원인인 헌팅틴 단백질을 직접 표적으로 삼도록 설계된 최초의 잠재적 치료법이었습니다. 그러나 현재의 헌팅틴 저하 접근법에는 제한이 있습니다. 전달을 위해 척수액으로의 전달 또는 뇌 수술이 필요하고, 뇌 내에서 제한된 분포를 나타낼 수 있고, 혈액-뇌 장벽을 통과하지 않습니다(요추 천자가 필요한 이유입니다. 또는 뇌 수술). 그들은 또한 “말초” 조직에서 뇌 외부의 헌팅틴을 감소시키지 않습니다.

PTC Therapeutics의 과학자들은 최근에 유명한 저널인 Nature Communications에 경구로 복용할 수 있고 뇌와 신체 전체에 분포하는 헌팅틴을 낮추는 일련의 약물 분자를 설명하는 연구 결과를 발표했습니다. 5년 전만 해도 공상과학 소설처럼 들렸을 결과다. 그러나 2020년 이후의 세상에서 경이로움은 멈추지 않습니다! 따라서 그들의 데이터가 보여주는 것과 헌팅틴 수치를 낮추는 것이 무엇을 의미하는지 자세히 살펴보겠습니다.

건초더미 속의 바늘

PTC는 약 300,000개의 서로 다른 분자 라이브러리를 스크리닝하는 것으로 시작했습니다! 그들은 HD 환자에서 유래한 세포에서 이들 분자 각각을 테스트했습니다. 이것은 분자가 인간의 세포에 미칠 영향을 선별하기 때문에 관심 분자를 ​​식별하기 위한 유망한 첫 번째 통과입니다. 종종 약물은 과학자들이 사람을 대상으로 테스트하기 전에 동물 모델에서만 연구를 수행한다면 과학자들이 생각했던 방식으로 작동하지 않습니다. 먼저 인간 세포를 살펴보면 약물 분자가 우리가 가장 관심을 갖고 있는 유일한 유기체인 사람에게 의도한 영향을 미칠 것임을 시사합니다.

메시지를바꾸다

PTC의 과학자들은 300,000개의 분자 중에서 인간 세포에서 헌팅틴을 낮출 수 있는 두 가지 유망한 분자로 좁혀졌습니다. 두 분자 모두 “접합 조절제"이며, 이는 헌팅틴 단백질을 생성하는 메시지를 읽는 방식을 변경하여 헌팅틴 수치를 낮출 수 있음을 의미합니다. PTC의 과학자들은 계속해서 다른 실험에서 이러한 분자를 분석했으며 HTT-C2라고 하는 매우 유사한 분자도 관찰했습니다.

각 유전자를 동화책처럼 생각할 수 있습니다. 유전자 또는 스토리의 시퀀스가 ​​끝나면 마지막 부분은 "The End"를 읽고 해당 유전자의 시퀀스가 ​​완료되었음을 세포에 알립니다. 이 접합 변조기는 마지막 페이지를 위로 이동하여 작동하므로 스토리는 시퀀스가 ​​끝나기 전에 "The End"로 읽습니다. 이야기가 더 이상 의미가 없기 때문에 세포는 그 메시지를 파괴하고 관련 단백질을 만들지 않습니다. 마치 섣부른 결말로 말이 안 되는 책을 던져버리고 "옛날 옛적에, 종말"을 읽는 것처럼.

헌팅틴의 선택적 타겟팅

헌팅틴 서열만을 표적으로 하도록 특별히 설계된 다른 접근법에 비해 PTC에서 확인된 것과 같은 스플라이싱 조절제 약물의 한 가지 단점은 "비표적 효과"입니다. HTT-C2와 같은 약물은 "The End"가 다른 유전자에 위치하는 위치도 변경할 수 있습니다. 그러나 좋은 소식은 HTT-C2가 저용량에서 다른 유전자보다 주로 헌팅틴에 영향을 미치는 것으로 보인다는 것입니다. 처리된 세포의 모든 유전자를 조사하기 위한 실험이 수행되었을 때, 지금까지 사용된 것보다 훨씬 높은 용량 수준에서도 광범위한 효과가 관찰되지 않았습니다. 이것은 HTT-C2가 다른 유전자의 수준을 변경할 가능성에도 불구하고 놀랍게도 단지 헌팅틴 유전자를 구별할 수 있음을 시사합니다.

효과는 조정 가능하고 되돌릴 수 있습니다.

그러나 이전의 모든 실험은 접시의 세포에서 수행되었습니다. 전체 유기체에 HTT-C2를 투여하면 어떻게 됩니까? 같은 효과가 있나요? 뇌의 헌팅틴을 낮출 수 있습니까? 이러한 질문에 답하기 위해 PTC의 연구원들은 HD 마우스 모델로 눈을 돌렸습니다.

“알약으로 헌팅틴 수치를 낮추는 이 새로운 유형의 접근 방식은 보다 침습적인 접근 방식에 대해 주저하던 환자들에게 게임 체인저가 될 수 있습니다. ”

마우스에게 매일 HTT-C2를 먹였습니다. 예, 당신은 그것을 올바르게 읽었습니다. 쥐에게 이 약을 구두로 투여했습니다. 기존 헌팅틴 저하 치료제와의 엄청난 차이! 헌팅틴 하강 분야를 따라온 사람들의 경우 이전 치료법은 요추 천자나 뇌 수술을 필요로 했지만 둘 다 이상적이지 않았습니다. 알약으로 헌팅틴 수치를 낮추는 이 새로운 유형의 접근 방식은 보다 침습적인 치료에 대해 주저하던 환자들에게 게임 체인저가 될 수 있습니다.

고무적으로, 더 많은 HTT-C2 생쥐가 주어질수록 더 많은 헌팅틴이 낮아졌습니다. 이것은 HTT-C2 복용량이 헌팅틴 수치를 낮추기 위해 능동적으로 조정될 수 있음을 시사하기 때문에 좋은 소식입니다. 우리는 인체에 ​​해롭지 않고 유익한 효과를 내기 위해 얼마나 많은 총 헌팅틴을 낮추어야 하는지 알지 못하기 때문에 이것은 엄청난 안전상의 이점입니다. 헌팅틴이 충분히 낮추지 않으면 더 많은 약물을 투여할 수 있고 헌팅틴을 낮추면 너무 많으면 복용량을 줄일 수 있습니다.

또 다른 흥미로운 발견은 HTT-C2의 효과가 빠르게 되돌릴 수 있다는 것입니다. 치료를 중단한 지 불과 10일 후에 헌팅틴 수치가 치료 전 관찰된 수준으로 돌아갔습니다. 이것은 또 다른 주요 안전상의 이점입니다. 이 약물의 "세척"이 매우 빠르기 때문에 약물이 환자의 시스템을 떠나는 데 걸리는 시간이 상대적으로 빠릅니다. HTT-C2 투여 후 부정적인 결과가 관찰되면 효과가 빠르게 역전될 수 있습니다. 그러나 10일은 생쥐의 세척 타임라인이며 사람마다 다를 수 있습니다.

뇌와신체의헌팅틴감소

HTT-C2 치료는 확장된 사본만 표적으로 하는 Wave Life Sciences의 현재 ASO 기반 접근법과 달리 확장된 헌팅틴 및 비확장된 사본 모두를 표적으로 합니다. 세포 내에서 정상적인 작업을 수행하려면 확장되지 않은 헌팅틴 사본이 여전히 필요하기 때문에 두 사본 중 얼마나 감소하는지 추적하는 것이 중요합니다.

연구자들이 HTT-C2를 투여한 HD 쥐의 뇌를 관찰했을 때, 뇌 전체에서 확장된 헌팅틴과 비확장된 헌팅틴 모두 약 50% 감소를 보았습니다. 이것은 HD에 가장 민감한 지역에 포함되며, 이는 HTT-C2가 가장 필요한 부분에 효과가 있음을 시사합니다.

헌팅틴은 뇌뿐만 아니라 신체의 모든 세포 유형에서 발현됩니다. 따라서 우리는 뇌에서의 HD의 영향에 대해 알고 있지만, 그 변화는 기분 변화 및 무도증과 같은 질병의 가장 명백한 부분을 제어하기 때문에 심장 및 근육과 같은 다른 조직에도 영향을 미칩니다. 이 때문에 뇌뿐만 아니라 모든 조직에서 헌팅틴을 낮추는 것도 도움이 될 수 있습니다.

저자들이 HTT-C2가 뇌 외부 조직에서 헌팅틴을 얼마나 낮췄는지 평가했을 때, 실제로 뇌에서보다 훨씬 더 높았다는 것을 발견했습니다. 90% 이상 낮아졌습니다! 연구에 따르면 50% 감소는 허용되지만 90%는 너무 많을 수 있습니다.

안전상의 이유로 PTC의 연구원들은 화학 구조를 변경하여 약물을 추가로 조정하여 HTT-D3라는 또 다른 약물을 만들었습니다. 쥐에게 투여했을 때 HTT-D3는 뇌와 신체 모두에서 약 50%의 동일한 수준으로 헌팅틴을 낮추는 것으로 나타났습니다.

“이 문서의 HTT-D3 및 PTC의 약물 발견 프로그램의 PTC-518과 같은 스플라이스 조절제는 모든 확인란을 선택하는 것으로 보입니다. 뇌 내부와 외부 모두에서 헌팅틴을 낮추고, 경구로 복용할 수 있으며, 혈액 뇌를 우회합니다. 장벽이며, 헌팅틴에 선택적입니다. ”

HD의 스플라이스 변조기의 다음 단계는 무엇입니까?

스플라이스 변조기는 헌팅틴 저하를 위한 흥미롭고 새로운 접근 방식입니다. 고무적으로는 risdiplam이라는 유사한 약물이 이미 FDA 승인을 받았으며 현재 또 다른 신경퇴행성 질환인 척수성 근위축증을 치료하는 데 사용되고 있습니다. 이것은 유사한 것이 HD를 치료하는 데 사용될 수 있는 가능성을 강화합니다.

HTT-D3가 이 백서에서 개념 증명 약물로 사용되었지만 PTC Therapeutics는 파이프라인을 사용하여 다른 약물을 발견하여 앞으로 나아가고 있습니다. 이 약을 PTC-518이라고 합니다. HD가 아닌 개인을 대상으로 한 PTC-518에 대한 1상 안전성 시험이 진행 중이지만 중간 결과에 따르면 시험이 잘 진행되고 있습니다. 지금까지 약물은 부작용 없이 잘 내약되었습니다. Huntingtin은 약물에 의해 관여되고 있으며 마우스 모델에서 관찰된 것과 유사한 용량 의존적 방식으로 발현이 감소하고 있습니다. HD 환자에 대한 2상 시험은 2022년 말에 시작될 예정입니다.

이 문서의 HTT-D3 및 PTC의 약물 발견 프로그램의 PTC-518과 같은 스플라이스 조절제는 모든 확인란을 선택하는 것으로 보입니다. 뇌 내부와 외부 모두에서 헌팅틴을 낮추고, 경구로 복용할 수 있으며, 혈액 뇌를 우회합니다. 장벽이며, 헌팅틴에 선택적입니다. HD 연구에 있어 힘든 소식이 있는 한 해 동안 사실이라고 하기에는 너무 좋은 것 같습니다. 그러나 현재 데이터는 매우 유망해 보이며 HD 커뮤니티는 몇 가지 유망한 뉴스를 열망하고 있습니다.