캘리포니아 연구 그룹은 이전보다 훨씬 더 인간 HD와 유사한 헌팅턴병의 새로운 마우스 모델을 만들었습니다. 돌연변이가 사람들에게 HD를 유발하는 방법을 정확히 알아내는 데 어떻게 도움이 될까요?

CAG 및 반복적인 불안정성

헌팅턴병(HD)은 헌팅틴 유전자에서 세 개의 DNA ‘문자’(C, A, G)가 너무 많이 반복될 때 발생합니다. 그리고 평균적으로 그 유전자에 더 많은 CAG가 있을수록 HD의 증상이 더 빨리 발병하는 경향이 있습니다.

당신이 모를 수도 있는 것은 HD를 가진 사람들에서 CAG 반복이 불안정하고 평생 동안 특히 뇌 세포에서 더 커지는 경향이 있다는 것입니다. 우리는 이것에 대해 잠시 동안 알고 있었습니다, 그러나 최근 몇 년 동안 대규모 유전 연구는 반복을 불안정하게 만드는 것에 대한 연구의 스포트라이트를 정말로 집중시켰습니다.

CAG 반복이 증가하는 경향이 더 큰 사람들은 평균적으로 HD가 더 빠르게 진행되는 사람들임을 발견했기 때문입니다.

더욱 중요하게는, 이러한 유전 연구에서 HD의 진행에 영향을 미치는 거의 모든 비헌팅틴 유전자가 반복적인 확장을 일으키거나 예방하는 데 관여할 가능성이 있음을 보여주었습니다.

그러나 반복 확장이 중요하고 궁극적으로 헌팅턴병에서 볼 수 있는 신경 손상을 유발한다는 것을 알고 있지만 여전히 그 사이의 모든 단계에 대해 확신할 수 없습니다. 그 질문에 답하기 위해 헌팅턴병의 세포 및 동물 모델을 사용하여 현재 많은 연구가 진행되고 있습니다. 이 작업은 매우 중요합니다. 새로운 치료법을 설계하려면 반복적인 확장에서 신경 손상에 이르기까지 질병의 각 단계를 이해해야 하기 때문입니다.

기초에 대한 BAC

이것이 바로 University of California Los Angeles의 William Yang과 그의 팀이 ‘BAC-CAG’라는 새로운 HD 마우스 모델로 등장한 곳입니다. 그 이름은 그것이 어떻게 만들어 졌는지에서 비롯됩니다. BAC는 ‘박테리아 인공 염색체'의 약자로 전체 인간 헌팅틴 유전자를 어떻게 쥐의 게놈에 넣을 수 있었는지 설명합니다.

일반적으로 과학자들은 질병 모델이 시간이 지남에 따라 가능한 한 일관되기를 원하므로 반복 확장이 얼마나 중요한지 이해하기 전에 만들어진 이전 HD 마우스는 마우스의 일생 동안 안정적으로 설계된 DNA 서열을 가졌습니다. 이는 'CAA’ 서열로 DNA의 CAG 스트레치를 중단함으로써 수행되었습니다. 이 CAA는 유전자에 의해 만들어지는 단백질을 변경하지 않지만 반복이 더 커지는 것을 막습니다. 그러나 Yang의 새로운 BAC-CAG 마우스는 중단되지 않은 CAG 반복을 가지고 있어 HD를 가진 인간에게서 볼 수 있는 DNA 서열에 더 가깝습니다.

새 마우스는 어떻게 생겼나요?

“중요하게도, 인간과 마찬가지로 BAC-CAG 마우스는 선조체에서 가장 두드러진 CAG 확장을 보였습니다. ”

HD의 새로운 마우스 모델의 첫 번째 단계는 HD와 유사한 증상이 나타나는지 확인하는 것입니다. 실제로 BAC-CAG 마우스는 움직임에 문제가 발생하고 수면을 방해했습니다. 인간에서 가장 먼저 영향을 받은 뇌의 일부는 선조체라고 하는 깊은 영역에 있는 ‘중간 가시 뉴런'이라고 하는 일련의 뇌 세포입니다. 중요하게도, BAC-CAG 마우스는 바로 이 뉴런의 조기 손실과 이 영역의 일부 염증을 보여주었습니다. 그리고 인간 HD에서와 같이 돌연변이 헌팅틴 단백질은 BAC-CAG 마우스 선조체의 뉴런 내부에 응집체라고 하는 덩어리로 축적됩니다.

위에서 논의한 바와 같이 CAG 반복은 평생 동안 성장하지만 그 비율은 신체 전체의 조직마다 다릅니다. HD의 영향을 받지 않는 부분에서는 비교적 안정적입니다. 이것이 혈액 검사에서 CAG 수가 일반적으로 변하지 않는 이유입니다. 그러나 선조체에서는 엄청난 확장을 보일 수 있습니다. 중요하게도, 인간과 마찬가지로 BAC-CAG 마우스는 선조체에서 가장 두드러진 CAG 확장을 보였습니다.

우리는 HD를 가진 사람들의 선조체에서 많은 유전자의 신중하게 제어된 스위치 켜기가 방해를 받는다는 것을 알고 있습니다. 이전의 유사한 마우스 모델은 이러한 파괴의 일부만을 보여주었지만 BAC-CAG에서 Yang의 팀은 훨씬 더 큰 파괴를 보았고 인간에게서 보는 것과 매우 유사하다는 것을 발견했습니다.

새로운 마우스를 사용하여 CAG 불안정성 연구

BAC-CAG 마우스가 우리가 HD를 가진 사람들에게서 보는 것과 밀접하게 모방한다는 것을 보여주었고 Yang과 동료들은 계속해서 반복적인 CAG 불안정성과 질병 사이의 연관성을 찾을 수 있었습니다.

이전 마우스 모델에는 반복 길이를 안정적으로 유지하기 위해 CAA 중단이 있음을 기억할 것입니다. CAG와 CAA는 모두 헌팅틴 단백질을 만들 때 글루타민 빌딩 블록을 삽입하도록 세포에 지시합니다. .

Yang과 동료들이 여러 다른 마우스 모델을 비교했을 때 유전적 전환에 대한 파괴의 정도가 헌팅틴 유전자에 있는 순수하고 중단되지 않은 CAG의 수에 의해 영향을 받는다는 것을 발견했습니다. 그러나 이러한 붕괴는 단백질의 글루타민 수와 관련이 없습니다. 즉, HD의 방향을 설정하는 것은 중단 없는 CAG의 수입니다. 이것은 우리가 인간에게서 보는 것과 동일하지만 반복적인 확장이 어떻게 질병을 유발하는지 알려주지 않습니다.

BAC-CAG 생쥐에서 Yang의 팀은 뇌에서 반복적인 확장이 있을수록 움직임과 수면이 더 방해된다는 것을 발견했습니다. 우리는 사람들의 유전 연구에서 이것을 의심했지만 HD 마우스의 증상과 반복 확장이 직접적으로 연결된 것은 이번이 처음입니다. 그것은 확장이 질병을 일으키는 데 중요한 역할을 한다는 주장을 실제로 강화합니다.

이것은 인간에게 무엇을 의미합니까?

그렇다면 CAG가 어떻게 반복 확장을 통해 HD를 유발할 수 있습니까? 우리는 예를 들어 세포에 응집되어 세포를 죽이는 것과 같이 독성이 있는 단백질을 만드는 것으로 오랫동안 생각했습니다. 그러나 DNA의 CAG 반복이 선조체에 유독할 수 있는 몇 가지 다른 방법이 있습니다.

예를 들어, 유전자와 그것이 만드는 단백질 사이에는 몇 가지 단계가 있습니다. 먼저 DNA의 지침이 RNA라는 관련 분자로 복사된 다음 단백질로 '번역'됩니다. Yang과 동료들은 비정상적인 RNA 분자가 헌팅틴 유전자에서 만들어지고 있다는 것을 발견했으며 다른 그룹은 이전에 이 RNA 분자가 세포에 독성을 나타낼 수 있음을 보여주었다. 그들은 또한 헌팅틴 유전자의 RNA가 세포에서 축적되고 있음을 발견했습니다. 이는 근긴장성 이영양증과 같은 다른 퇴행성 질환을 유발하는 것으로 나타났습니다.

DNA 판독은 일반적으로 유전자의 시작 부분에서 시작하여 올바른 방향으로 진행되는 매우 조직적인 과정입니다. 그러나 HD와 같이 DNA의 반복적인 긴 스트레칭이 있는 경우 때때로 기계가 손실되고 프로세스가 반복 자체 내에서 시작되고 어느 방향으로든 갈 수 있습니다. 이 역독은 여러 종류의 이상한 작은 단백질을 만들 수 있으며 그 중 일부는 유독할 수 있습니다. Yang과 동료들은 이 작은 단백질이 BAC-CAG 생쥐의 뇌에서 생산되고 있지만, 증상이 나타나기 시작한 지 한참 후인 질병 경과 후반에야 시작된다는 사실을 보여주었습니다. 그들은 이 과정이 HD의 후기 단계에 기여할 수 있지만 핵심적인 초기 단계는 아닐 것이라고 결론지었습니다.

무엇 향후 계획?

그래서 이것이 우리를 어디로 떠나게 합니까? 우리는 CAG 반복 확장과 신경 손상 사이의 점을 연결했습니까? 아직까지는 아니지만 BAC-CAG 마우스는 관련될 수 있는 프로세스와 책임이 덜한 프로세스를 파악하는 데 도움이 되었습니다. 이 마우스는 CAG 확장을 HD의 핵심 초기 이벤트로 공고히 하는 데 도움이 되었습니다. 반복적인 확장은 차례로 뉴런 손상을 일으키고, 그 과정에서 유전적 전환을 방해하고, 뉴런 내 단백질 축적, 염증 및 독성 RNA가 결합될 가능성이 있습니다.

HD에서 신경 손상을 일으키는 데 이러한 과정 중 가장 중요한 것을 알아내기 위해서는 아직 해야 할 일이 훨씬 더 많습니다. 그리고 좋은 소식 - 약이 오고 있습니다! 반복 확장을 목표로 하는 새로운 치료법은 올해 임상 시험에 들어갈 것으로 예상되며 Yang의 새로운 마우스 작업은 뉴런 손상이 발생하기 전에 이러한 유해한 과정을 멈추는 데 효과적일 것이라는 희망을 주는 이유를 제공합니다.