Huntington의 질병 연구 도구 키트에 최근 추가된 것은 헌팅틴 저하 약물이 HD 동물 모델의 뇌에서 얼마나 잘 작동하는지 “볼” 수 있게 해줍니다. 벨기에, 독일, 미국 및 영국 과학자들의 국제 협력은 HD 마우스 모델에서 PET 리간드라고 하는 최근 개발 도구를 테스트했습니다. 이 쥐를 헌팅틴 저하 요법으로 치료했을 때 연구자들은 치료가 얼마나 잘 작동하는지 추적할 수 있었습니다.

PET 리간드는 무엇이며 HD 연구 도구 키트에 PET 리간드가 필요한 이유는 무엇입니까?

PET 리간드 또는 PET 추적자는 과학자와 임상의가 신체의 다른 부분 내부를 “볼” 수 있게 해주는 화학적 도구입니다. 일반적으로 액체를 삼키거나 IV 주사를 맞음으로써 사람이 PET 리간드로 치료되면 PET 스캐너로 이미지가 촬영되고 신체의 특정 영역이나 특징이 밝아집니다. 이 방법은 임상의가 진단을 내리고 질병 진행을 추적하거나 치료가 얼마나 잘 작동하는지 이해하는 데 도움을 주기 위해 정기적으로 암, 심장 질환 및 뇌 장애에 사용됩니다.

HD를 가진 사람들은 헌팅틴 단백질의 독성 형태를 만드는 헌팅틴 유전자의 확장된 형태를 가지고 있습니다. 이 독성 형태의 단백질은 제대로 조립되지 않고 시간이 지남에 따라 덩어리를 형성합니다. 많은 다른 회사와 조직에서 덩어리 또는 생성되는 독성 헌팅틴 단백질의 양을 줄이는 것을 목표로 헌팅틴 저하 약물을 연구하고 있습니다. 이 약물은 실험실과 클리닉에서 연구 중이며 안티센스 올리고뉴클레오티드, 유전자 요법 및 스플라이스 조절 접근법을 포함하여 다양한 형태로 제공되며, 모두 여기를 검토했습니다. 313). 이 최근 조사에서 PET 리간드는 이전에도 작성했습니다, 독성 헌팅틴 덩어리에 결합하고 이를 시각화하는 데 사용할 수 있습니다. 이것은 시간이 지남에 따라 사람의 뇌에서 헌팅틴 축적을 추적하고 헌팅틴 수치를 낮추는 약물에 반응하여 헌팅틴 수치가 어떻게 변하는지 추적하는 데 유용할 수 있습니다.

HD 요법을 추적하기 위해 PET 리간드를 사용한다는 아이디어는 여러 가지 이유로 매력적입니다. 첫째, 절차가 비침습적이므로 요추 천자에 의해 수집된 척수액을 분석하는 현재의 방법에 비해 헌팅틴 수치가 어떻게 변화하는지 추적하는 부담이 덜한 방법을 제공할 수 있습니다. 둘째, PET 리간드를 사용하면 어느 뇌 영역에서 헌팅틴 수치가 어느 정도 낮아지는지 정확히 알 수 있지만 척수액 측정은 뇌 전체에서 일어나는 일에 대한 프록시일 뿐입니다. 셋째, PET 리간드는 헌팅틴 단백질의 돌연변이 형태에 대한 특정 판독값을 제공하는 반면, 대부분의 현재 방법은 단백질의 정상 및 독성 형태인 총 헌팅틴 수준을 측정합니다.

PET 리간드는 동물 모델에서 HD 유사 증상의 진행을 연구하는 데 도움이 될 수 있습니다.

이 최근 논문의 저자는 먼저 PET 리간드가 다양한 HD 마우스 모델의 해부된 뇌 표본에서 독성 단백질 덩어리에 얼마나 잘 결합할 수 있는지 평가했습니다. 그들은 HD 쥐의 나이가 들수록 다른 뇌 영역에서 PET 리간드가 점점 더 밝아지는 반면 HD가 없는 쥐의 뇌는 어둡게 유지된다는 것을 보여주었습니다. 이것은 현미경으로 관찰하기 위해 멋진 “얼룩"을 사용하여 볼 수 있는 헌팅틴 덩어리의 모양과 유사합니다.

그런 다음 그들은 PET 리간드가 HD 마우스 모델의 뇌 샘플과 HD 환자의 사후 뇌 샘플에서 정확히 동일한 덩어리를 결합한다는 것을 보여주었습니다. 이것은 좋은 소식입니다. 이는 PET 리간드가 예상되는 표적인 독성 헌팅틴 덩어리에 결합하고 있음을 의미합니다.

그런 다음 연구자들은 PET 리간드가 살아있는 마우스 모델의 수명 동안 HD의 징후를 추적할 수 있는 방법을 살펴보았습니다. PET 스캔은 4개의 시점에서 수행되었으며 정상 마우스에서는 변화가 보이지 않았지만 HD 모델 마우스의 경우 시간이 지남에 따라 뇌가 밝아져 헌팅틴 단백질의 독성 덩어리가 축적되었음을 나타냅니다.

헌팅틴저하치료의뇌실시간효과추적

새로운 PET 리간드가 HD 요법의 효과를 측정하는 데 유용한지 확인하기 위해 다양한 HD 마우스 모델을 헌팅틴 저하 약물로 치료했습니다. 이번 연구에 사용된 약물은 바이러스를 뇌에 주입하는 원샷 유전자 치료제다. HDBuzz는 ZFP라고 하는 이러한 유형의 헌팅틴 저하 약물에 대해 HD의 가능한 치료법으로 썼으며 실험실 모델에서 가능성을 보여주지만 아직 테스트되지 않았습니다. 임상 시험에 있는 사람들에서.

시간이 지남에 따라 ZFP의 효과를 모니터링하기 위해 HD 마우스는 한쪽 뇌에 실제 ZFP 치료를 받고 다른 쪽 뇌에는 더미 또는 "대조군” 치료를 받았습니다. 시간이 지남에 따라 일련의 PET 스캔에 따르면 실제 ZFP가 주입된 뇌 영역 주변에는 더미 처리된 쪽에 비해 독성 헌팅틴 덩어리가 더 적었습니다. 더 어린 나이에 ZFP 약물을 투여하는 것이 나중에 투여하는 것보다 더 효과적이었습니다. 이 발견은 아마도 헌팅틴을 낮추는 치료법이 질병의 초기 단계에서 가장 잘 작동할 수 있음을 시사하기 때문에 중요합니다.

“PET 리간드는 헌팅틴을 낮추는 치료법이 질병의 초기에 주어질 때 가장 효과가 있음을 확인시켜줍니다 ”

새로운 PET 리간드로 헌팅틴 덩어리를 관찰하는 것 외에도 팀은 중간 가시 뉴런이라고 불리는 특정 유형의 뇌 세포에 대한 마커도 조사했습니다. HD 환자의 경우 이러한 유형의 뇌 세포는 질병이 진행됨에 따라 손상됩니다. ZFP를 낮추는 헌팅틴으로 처리된 마우스는 대조군 마우스보다 건강한 중간 가시 뉴런의 징후가 더 많았으며, 이는 독성 헌팅틴 단백질 수준을 감소시키면 신경 세포를 보호할 수 있음을 나타낼 수 있습니다.

중요한 것은 과학자들이 헌팅틴을 낮추는 추가 방법을 사용하여 또 다른 HD 마우스 모델에서 발견한 내용을 재현했다는 것입니다. 그들은 또한 HD 동물, 헌팅틴 저하 치료제 및 PET 리간드와 같은 실험 도구가 제대로 작동하고 있음을 증명하기 위해 많은 중요한 제어 실험을 실행했습니다. 이 모든 실험의 핵심은 이 새로운 PET 리간드가 시간이 지남에 따라 다양한 약물로 치료된 여러 모델에서 독성 헌팅틴 덩어리를 측정하는 데 유용하다는 것입니다. 게다가, PET 리간드는 헌팅틴을 낮추는 치료가 질병의 초기에 주어졌을 때 가장 잘 작동한다는 것을 확인시켜줍니다.

헌팅틴 PET 리간드의 다음 단계는?

이 도구를 사용하여 증상을 추적할 수 있고 HD 마우스 모델에서 헌팅틴 저하 치료의 효과를 “볼” 수 있다는 희소식이 있지만, 남은 것은 이러한 도구가 HD 환자에게 유용한지 여부입니다. 헌팅틴 PET 리간드가 인간에게 안전한지 테스트하기 위한 연구가 이미 진행 중입니다. 안전한 것으로 판명되면 후속 연구에서 이 도구를 사용하여 사람들의 HD 증상 진행을 추적할 수 있음을 보여야 합니다. 결정적으로, HD 연구원은 PET 리간드가 헌팅틴 저하 약물이 인간의 독성 덩어리의 축적을 늦추거나 방해할 수 있는 방법을 모니터링하는 데 사용할 수 있는지 알고 싶어할 것입니다.

이 논문의 저자는 또한 현재 이 PET 리간드를 사용하는 것과 관련된 여러 다른 문제를 강조합니다. 가장 결정적으로 우리는 PET 리간드로 헌팅틴 수치를 측정하는 방법이 현재 사용되는 척수액 분석 방법과 어떻게 비교되는지 아직 모릅니다. 이 두 가지 접근 방식에 대한 일대일 분석은 과학자들이 무엇을 파악하는 데 필수적일 것입니다. 이 모든 다른 판독 값이 우리에게 알려줄 수 있습니다.

다가오는 CHDI 회의에서 헌팅틴 PET 리간드에 대해 더 많은 논의가 있을 것으로 예상하므로 이 공간에서 더 많은 업데이트를 확인하십시오.