헌팅틴 조명: 헌팅틴 감소를 실시간으로 측정하는 도구
새로운 영상 도구 덕분에 과학자들은 이제 헌팅턴병 동물 모델에서 독성 헌팅틴 단백질 수치를 직접 측정하여 헌팅틴 감소 치료법이 뇌에서 얼마나 잘 작동하는지 확인할 수 있게 되었어.
헌팅턴병 연구 도구에 최근 추가된 기술 덕분에 HD 동물 모델의 뇌에서 헌팅틴 감소 약물이 얼마나 잘 작동하는지 “볼” 수 있게 되었어. 벨기에, 독일, 미국, 영국 과학자들의 국제 협력팀은 최근 개발된 PET 리간드라는 도구를 HD 생쥐 모델에서 테스트했어. 이 생쥐들에게 헌팅틴 감소 치료법을 적용했을 때, 연구자들은 치료법이 얼마나 잘 작동하는지 추적할 수 있었지.
PET 리간드란 무엇이며, HD 연구 도구에 왜 필요할까?
PET 리간드 또는 PET 추적자는 과학자와 임상의가 신체 여러 부위 내부를 “볼” 수 있게 해주는 화학 도구야. 사람이 PET 리간드로 치료를 받으면 (보통 액체를 삼키거나 정맥 주사를 통해), PET 스캐너에서 이미지를 촬영하고, 신체의 특정 부위나 특징이 밝게 빛나게 돼. 이 방법은 암, 심장병, 뇌 질환에서 정기적으로 사용되어 임상의가 진단을 내리고, 질병 진행을 추적하거나, 치료법이 얼마나 잘 작동하는지 이해하는 데 도움을 줘.
HD 환자들은 독성 헌팅틴 단백질을 만드는 확장된 형태의 헌팅틴 유전자를 가지고 있어. 이 독성 단백질은 제대로 조립되지 못하고 시간이 지남에 따라 축적되는 덩어리를 형성해. 많은 회사와 기관들이 덩어리 또는 생성되는 독성 헌팅틴 단백질의 양을 줄이는 것을 목표로 하는 헌팅틴 감소 약물을 연구하고 있어. 이 약물들은 실험실과 임상에서 연구 중이며, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 유전자 치료, 스플라이스 조절 접근법 등 다양한 형태로 제공되며, 이 모든 것을 우리는 여기에서 검토했어. 이번 최근 연구의 PET 리간드는
PET 리간드를 사용하여 HD 치료법을 추적하는 아이디어는 여러 가지 이유로 매력적이야. 첫째, 이 시술은 비침습적이어서 요추 천자로 채취한 뇌척수액을 분석하는 현재 방법에 비해 헌팅틴 수치 변화를 추적하는 데 덜 부담스러운 방법을 제공할 수 있어. 둘째, PET 리간드는 어떤 뇌 영역에서 어떤 수준의 헌팅틴 감소가 일어나는지 정확히 볼 수 있게 해주는 반면, 뇌척수액 측정은 뇌 전체에서 일어나는 일의 대리 지표일 뿐이야. 셋째, PET 리간드는 돌연변이 형태의 헌팅틴 단백질에 대한 특정 판독값을 제공하는 반면, 대부분의 현재 방법은 전체 헌팅틴 수치(정상 및 독성 형태의 단백질)를 측정해.
PET 리간드는 동물 모델에서 HD 유사 증상의 진행을 연구하는 데 도움을 줄 수 있어
이 최근 논문의 저자들은 먼저 다양한 HD 생쥐 모델의 해부된 뇌 표본에서 PET 리간드가 독성 단백질 덩어리에 얼마나 잘 결합하는지 평가했어. 그들은 HD 생쥐가 나이가 들수록 PET 리간드가 다른 뇌 영역에서 점점 더 밝게 빛나는 것을 보여주었지만, HD가 없는 생쥐의 뇌는 어둡게 유지되었어. 이는 현미경으로 헌팅틴 덩어리를 볼 수 있는 멋진 “염색” 방법을 사용하여 관찰된 헌팅틴 덩어리의 출현과 일치했지.
그들은 이어서 PET 리간드가 HD 생쥐 모델의 뇌 샘플과 HD 환자의 사후 뇌 샘플에서도 정확히 동일한 덩어리에 결합하고 있다는 것을 보여주었어. 이건 좋은 소식이야. PET 리간드가 예상했던 표적, 즉 독성 헌팅틴 덩어리에 결합하고 있다는 뜻이니까.
연구자들은 이어서 PET 리간드가 살아있는 생쥐 모델의 수명 주기 동안 HD 징후를 어떻게 추적할 수 있었는지 살펴보았어. PET 스캔은 4개의 시점에서 촬영되었고, 정상 생쥐에서는 변화가 없었지만, HD 모델 생쥐의 뇌는 시간이 지남에 따라 밝게 빛나 독성 헌팅틴 단백질 덩어리의 축적을 나타냈지.
뇌에서 헌팅틴 감소 치료법의 효과를 실시간으로 추적하기
새로운 PET 리간드가 HD 치료법의 효과를 측정하는 데 유용할지 알아보기 위해, 다양한 HD 생쥐 모델에 헌팅틴 감소 약물을 투여했어. 이 연구에 사용된 약물은 바이러스를 뇌에 주입하는 원샷 유전자 치료법이야. HDBuzz는 ZFP라고 불리는 이러한 유형의 헌팅틴 감소 약물에 대해 HD의 가능한 치료법으로 글을 썼고, 이 약물들은 실험실 모델에서 가능성을 보였지만, 아직 임상 시험에서 사람에게 테스트되지는 않았어.
시간이 지남에 따라 ZFP의 효과를 모니터링하기 위해, HD 생쥐들은 뇌 한쪽에 실제 ZFP 치료를, 다른 쪽에는 가짜 또는 “대조군” 치료를 받았어. 시간이 지남에 따라 일련의 PET 스캔은 실제 ZFP가 주입된 뇌 영역 주변에서 가짜 치료를 받은 쪽보다 독성 헌팅틴 덩어리 축적이 더 적다는 것을 보여주었어. ZFP 약물을 더 어린 나이에 투여하는 것이 나중에 투여하는 것보다 더 효과적이었지. 이 발견은 헌팅틴 감소 치료법이 질병의 아주 초기 단계에서 가장 잘 작동할 수 있음을 시사하기 때문에 중요해.
“PET 리간드는 헌팅틴 감소 치료법이 질병 초기에 투여될 때 가장 잘 작동한다는 것을 확인해줘.”
새로운 PET 리간드로 헌팅틴 덩어리를 살펴보는 것 외에도, 연구팀은 중간 가시 신경세포라고 불리는 특정 유형의 뇌세포 표지자도 살펴보았어. HD 환자의 경우, 질병이 진행됨에 따라 이러한 유형의 뇌세포가 손상돼. 헌팅틴 감소 ZFP로 치료받은 생쥐는 대조군 생쥐보다 건강한 중간 가시 신경세포의 징후를 더 많이 보였는데, 이는 독성 헌팅틴 단백질 수치를 줄이는 것이 신경세포를 보호할 수 있음을 시사할 수 있어.
중요하게도, 과학자들은 또 다른 HD 생쥐 모델에서 추가적인 헌팅틴 감소 방법을 사용하여 자신들의 발견을 재현했어. 그들은 또한 자신들의 실험 도구(HD 동물, 헌팅틴 감소 치료법, PET 리간드)가 제대로 작동하고 있음을 증명하기 위해 많은 중요한 대조 실험을 수행했지. 이 모든 실험의 핵심 요점은 이 새로운 PET 리간드가 시간이 지남에 따라 다른 약물로 치료받은 여러 모델에서 독성 헌팅틴 덩어리를 측정하는 데 유용하다는 것이야. 더욱이, PET 리간드는 헌팅틴 감소 치료법이 질병 초기에 투여될 때 가장 잘 작동한다는 것을 확인해줘.
헌팅틴 PET 리간드의 다음 단계는 무엇일까?
이 도구가 증상을 추적하고 HD 생쥐 모델에서 헌팅틴 감소 치료법의 효과를 “볼” 수 있다는 것은 좋은 소식이지만, 이 도구들이 HD 환자에게도 똑같이 유용할지는 아직 지켜봐야 해. 헌팅틴 PET 리간드가 사람에게 안전한지 테스트하기 위한 연구가 이미 진행 중이야. 안전하다고 입증되면, 후속 연구에서는 이 도구가 사람의 HD 증상 진행을 추적하는 데 사용될 수 있음을 보여줘야 할 거야. 결정적으로, HD 연구자들은 PET 리간드가 헌팅틴 감소 약물이 사람의 독성 덩어리 축적을 어떻게 늦추거나 중단시킬 수 있는지 모니터링하는 데 사용될 수 있는지 매우 알고 싶어 할 거야.
이 논문의 저자들은 현재 이 PET 리간드를 사용하는 데 있어 여러 다른 과제들도 강조하고 있어. 가장 중요하게는, PET 리간드로 헌팅틴 수치를 측정하는 것이 현재 사용되는 뇌척수액 분석 방법과 어떻게 비교되는지 아직 알지 못해. 이 두 가지 접근 방식에 대한 직접적인 비교 분석은 과학자들이 이 모든 다른 판독값들이 우리에게 무엇을 알려줄 수 있는지 알아내는 데 필수적일 거야.
다가오는 CHDI 회의에서 헌팅틴 PET 리간드에 대한 더 많은 논의가 있을 것으로 예상되니, 더 많은 업데이트를 위해 이 공간을 주시해 줘.
