좋은 아침! 오늘은 팜스프링스에서 열린 #CHDI HD Therapeutics Conference의 세 번째이자 마지막 날입니다. 실시간 업데이트를 받으려면 오늘 피드를 팔로우하세요!

바이오마커 및 임상 도구

연구 회담의 네 번째 세션에서는 HD 진단, 추적 및 치료를 위한 바이오마커 및 임상 도구를 다룰 것입니다. CHDI의 Edith Monteagudo 박사와 코펜하겐 대학교의 Niels Skotte 박사가 소개하고 있습니다.

바이오마커 태스크포스!

첫 번째 강연은 CHDI의 Dr. Cristina Sampaio와 Dr. Robert E Pacifici입니다. 그들은 HD용 바이오마커를 발전시키기 위한 전략 개발에 중점을 둔 CHDI의 바이오마커 태스크 포스에 대해 논의할 것입니다.

바이오마커는 약물 개발에 매우 ​​중요합니다. 이를 통해 연구자는 질병이 진행됨에 따라 환자가 어떻게 진행되고 있는지 추적할 수 있습니다. 또한 연구자가 환자가 좋아지고 있는지 확인할 수 있기 때문에 치료 분야가 발전함에 따라 중요할 것입니다. CHDI 및 기타 조직은 개별 회사뿐만 아니라 전체 HD 연구 및 가족 커뮤니티에 혜택을 줄 수 있는 방식으로 바이오마커 데이터(및 기타 여러 유형의 데이터)를 제공하기 위해 노력하고 있습니다. CHDI는 영상(MRI 스캔 등), 혈액 및 척수액과 관련된 바이오마커를 발전시키는 데 중점을 두고 있습니다.

혈액에서 훌륭한 바이오마커로 밝혀지지 않은 한 분자는 확장된 헌팅틴입니다. HD를 유발하는 것과 직접적인 관련이 있지만 질병 진행을 잘 추적하지 못하는 것으로 나타났습니다. 이미징은 바이오마커 분야에서 강력한 내기인 것 같습니다. 이미징을 사용하여 평가할 수 있는 바이오마커를 식별하면 연구자에게 시간이 지남에 따라 HD 환자를 지속적으로 추적할 수 있는 비침습적 방법을 제공할 수 있습니다. 바이오마커를 정의하는 또 다른 핵심 요소는 HD 진행 초기에 변화하는 것들을 찾는 것입니다. 이를 통해 연구자들은 증상이 나타나기 전, 즉 일부 사람들은 치료를 시작해야 한다고 생각하는 가장 초기 단계에서 질병 모니터링을 시작할 수 있습니다.

체세포 반복 확장으로 알려진 시간이 지남에 따라 일부 세포에서 CAG 반복의 길이가 늘어나는 것은 질병 발병 연령이 미치는 영향 때문에 관심을 얻고 있을 뿐만 아니라 바이오마커로도 유용할 수 있습니다. HD를 가진 사람들이 실시간으로 많은 데이터를 수집하기 위해 착용할 수 있는 시계와 같은 디지털 장치인 “웨어러블"을 활용하는 방법도 있습니다. 이러한 장치는 움직임, 수면 습관 및 기타 측정항목을 추적할 수 있습니다. CHDI는 이러한 중요한 바이오마커 중 일부를 정의하기 위한 2년 목표를 가지고 있으며 이 중요한 프로젝트를 위해 전체 HD 연구 커뮤니티와 협력하기를 열망하고 있습니다.

바이오마커 발견 - 미래는 밝다!

다음 연사는 CHDI의 Jim Rosinski 박사입니다. 그는 바이오마커 발견을 위해 HD를 가진 사람들을 프로파일링하는 데 도움이 될 대규모 데이터 세트를 사용하여 자신의 작업을 공유할 것입니다. 그는 "미래가 밝다!"라고 느낍니다.

우리는 과학자들이 많은 개인에서 시간이 지남에 따라 유전 메시지와 단백질의 수천 가지 변화를 측정할 수 있는 데이터의 새로운 시대에 살고 있습니다. 강력한 분석 기술을 사용하여 이 데이터를 분류하면 약물 개발에 매우 ​​유용할 수 있습니다. 이를 위해서는 HD를 가진 많은 사람들로부터 혈액 및 척수액 샘플을 수집할 수 있는 것부터 데이터를 이해하기 위한 기술 및 소프트웨어 개발에 이르기까지 강력한 "파이프라인"이 필요합니다. 여기에서 Enroll-HD 및 HDClarity와 같은 관찰 연구가 작동합니다.

이 연구에 참여하는 HD 가족이 기증한 샘플은 유전자가 어떻게 켜지고 꺼지는지 살펴보고 다양한 형태의 RNA 및 단백질 수준 변화를 조사함으로써 수행할 수 있는 다양한 유형의 분석에 필수적입니다. 뇌 영역, 유기체 또는 질병에 걸린 사람들의 그룹 전반에 걸친 단백질 수준의 변화를 관찰하는 것을 단백질체학이라고 합니다. HDClarity 연구를 통해 기증된 척수액 샘플을 사용하여 연구자들은 Enroll HD의 임상 데이터를 단백질 변화와 연결할 수 있습니다. Rosinski 박사는 HDClarity 참가자의 대규모 그룹에서 많은 단백질을 추적하는 흥미로운 예비 데이터를 공유했습니다. 임상 데이터와 함께 각 개별 단백질을 살펴보면 질병 진행에 대한 바이오마커를 정의하고 약물 설계를 위한 경로를 식별하는 데 도움이 됩니다.

HD에서 정의된 한 가지 바이오마커는 신경섬유 빛(NfL)입니다. 그것은 정말 훌륭한 바이오마커라는 것이 밝혀졌습니다! Rosinski 박사는 이 단백질 하나만 보고 HD 상태를 예측할 수 있음을 발견했습니다! 우와! 그들은 또한 사람이 HD 증상에 있을 수 있는 위치를 예측하는 몇 가지 다른 단백질을 확인했습니다. 궁극적으로 이러한 발견을 결합하면 HD에서 보다 개별화된 관리와 치료를 강화할 수 있습니다.

미래는 밝다! 과학자들이 우리가 HD에 대한 치료를 받게 될 것인지에 대해 이야기하는 대신, 그들은 우리가 치료를 받는 시점에 초점을 맞추고 있습니다. 우리는 환자의 상태를 추적하는 데 도움이 될 바이오마커가 필요합니다. 우리는 먼 길을 왔습니다!

다음은 KU Leuven의 Aline Delva 박사입니다. Delva 박사는 PET라고 하는 일종의 이미징을 사용하여 그녀의 작업을 설명할 것입니다. 우리는 최근에 여기에 대해 썼습니다: https://en.hdbuzz.net/319

PET 리간드를 사용하면 과학자와 임상의가 신체 또는 뇌 내부의 사물을 시각화할 수 있습니다. 이 특정 리간드는 헌팅틴에 달라붙어 뇌 스캐너에서 빛을 발하도록 설계되어 시간이 지남에 따라 그리고 결국에는 치료 중에 수준을 추적할 수 있습니다. Delva 박사는 PET 리간드가 특히 HD에 가장 취약한 뇌 영역에서 시간 경과에 따른 건강을 추적하기 위해 뇌 세포 사이의 연결 지점인 시냅스에 달라붙는 인간 연구의 새로운 데이터를 공유하고 있습니다.

이 PET 리간드는 HD 환자가 나타나기 전에도 변화를 감지할 수 있는 것으로 보입니다! 이것은 연구자들에게 HD 관련 변화가 눈에 띄게 나타나기 전에 치료가 환자를 개선하는지 여부를 결정할 수 있는 도구를 제공하기 때문에 좋은 소식입니다. 다음으로 델바 박사는 헌팅틴 단백질 자체를 조사한 PET 리간드를 조사한 그녀의 연구에 대해 설명했습니다. 이 연구의 목표는 헌팅틴이 PET 기술을 사용하여 질병 진행을 추적하는 데 사용될 수 있는지 확인하는 것이었습니다. 쥐와 영장류 모델에서 PET 리간드를 테스트한 후, 그들은 인간을 대상으로 소규모 연구를 수행했고 사용하기에 가장 좋은 것을 알아낼 수 있었고 안전하고 효과적인 용량을 찾을 수 있었습니다.

연구 결과에 따르면 PET 리간드는 HD에서 특히 취약한 뇌 영역인 피질과 선조체를 밝히는 데 유용합니다. 이것은 예상되지만 이 도구가 HD 공부에 잘 작동할 수 있다는 것을 보여주기 때문에 흥미진진합니다! 이러한 PET 리간드의 주요 이점은 MRI와 유사한 비침습적이고 통증이 없는 영상 기술을 사용하여 검사한다는 것입니다. 따라서 HD 환자에게 비교적 쉽고 자주 수행하여 질병 진행을 추적할 수 있습니다. 바이오마커의 모든 장점!

다음 단계는 HD 환자의 더 큰 그룹에서 PET 리간드를 테스트하여 이러한 연구를 확장하는 것입니다. 이러한 도구는 현재 알츠하이머병 분야에서 널리 사용되고 인정되며, 이는 HD에서 개발에 대한 좋은 선례를 설정합니다. 잠시 쉬고 있지만 잠시 후 커피를 마시며 돌아오겠습니다! 계속 지켜봐 주세요!

HD의 디지털 모니터링

다음은 Drs.의 흥미로운 업데이트입니다. Roche의 Peter McColgan과 Jonas Dorn이 Tominersen의 GENERATION-HD1 평가판 업데이트를 제공하기 위해 왔습니다. 적절하게도, McColgan 박사는 HD 가족의 실망을 인정하고 이러한 연구에 대한 놀라운 공헌에 감사를 표하는 것으로 시작합니다.

이 강연의 특정 업데이트는 디지털 모니터링 플랫폼의 일부 결과에 대한 논의입니다. Tominersen에 대한 Roche의 다양한 연구 참가자의 HD 진행을 추적하는 데 사용되는 디지털 도구입니다. 실험 참가자들은 움직임 및 인지 변화와 같은 HD 관련 증상의 측정을 추적하기 위해 스마트폰을 가지고 있었습니다. 이것은 의사가 진료소에서 HD를 추적하는 데 사용하는 작업의 집에서 할 수 있는 버전입니다.

데이터는 784명의 환자로부터 수집되었으며 350,000일 이상의 테스트가 기록되었습니다. 처리해야 할 정보가 많습니다! 각 참가자는 하루 평균 30-60분을 휴대전화로 작업을 수행했습니다. 빠른 도청 작업을 포함하여 많은 작업에서 HD 환자와 대조군 사이의 명확한 변화를 보여줍니다. 이를 위해 참가자는 버튼을 빠르고 반복적으로 탭해야 하며 HD가 진행됨에 따라 더 어려워집니다.

재택 테스트는 새로운 것이기 때문에 팀은 집에서 수행한 테스트의 결과를 비교한 다음 공식 임상 환경에서 반복했습니다. 그 결과 일관성이 매우 높아 집에서 데이터를 수집하는 것이 가능해 보입니다. 빠른 도청을 포함하여 놀라울 정도로 단순한 작업은 시험 과정에서 매우 분명하게 악화됨을 보여줍니다. 이것은 이러한 조치가 향후 시험에 유용할 수 있고 잠재적으로 참가자와 가족이 클리닉에서 많은 일을 해야 하는 것을 절약할 수 있음을 시사합니다.

Dorn 박사는 디지털 데이터에 약간의 복잡성이 있다고 설명합니다. 예를 들어, 일부 작업을 더 잘 수행하지 못한 사람들은 작업 완료를 조기에 중단할 가능성이 더 높았습니다. 아마도 증상 진행이 더 심한 사람들이기 때문입니까? "모양 그리기” 작업을 포함한 일부 작업의 경우 실험 참가자는 작업을 더 빨리 수행하는 방법을 분명히 배우고 있었습니다. 이것을 ‘연습 효과'라고 하며, 이러한 작업에 대해 장기간에 걸쳐 유용한 데이터를 생성하기가 까다롭습니다.

Roche의 tominersen 시험 참가자로부터 이러한 거대한 데이터 세트를 소화하기 위해서는 많은 작업이 남아 있습니다. Roche가 계속해서 데이터를 조사함에 따라 더 많은 소식을 들을 수 있을 것으로 기대합니다.

다음 강연에서는 Dr. Sarah Tabrizi(UCL)와 Dr. Jeff Long(University of Iowa)이 HD 여정에서 사람의 위치를 ​​더 잘 정의하는 데 도움이 되는 스테이징 시스템의 개발에 대해 이야기할 것입니다. 이것은 아직 증상을 나타내지 않은 사람들을 대상으로 시험을 계획하는 데 중요합니다.

병기 시스템은 유사한 질병 특성을 가진 사람들을 그룹화하여 현재 증상에 따라 적절하게 치료할 수 있도록 하는 데 매우 중요합니다. 이것은 암 치료와 같은 분야에서 매우 도움이 되었습니다. HD는 여전히 주로 무도증을 기반으로 진단되기 때문에 이러한 종류의 병기 시스템이 필요합니다. 이는 다른 사고 및 기분 변화보다 훨씬 늦게 발생할 수 있습니다. HD를 가진 사람들의 수만 데이터 세트를 분석함으로써 대규모 연구원 컨소시엄이 0단계부터 3단계까지의 시스템을 만들 수 있었습니다. 이것은 Enroll-HD와 같은 연구에 참여하는 힘을 보여줍니다.

척도의 가장 기본적인 수준에서 0은 사람이 유전자를 가지고 있지만 그 외에는 아무 변화가 없음을 의미하고, 1은 바이오마커 변화가 감지될 수 있음(예: 혈액 또는 뇌 영상), 2는 임상 테스트에서 측정된 변화, 3은 HD일 때를 의미합니다. 일상적인 기능에 영향을 미치기 시작합니다.

전체 임상 및 연구 커뮤니티에서 사용할 수 있는 척도를 만드는 것은 치료와 연구가 일관되고 모든 시험에서 최대한 많은 것을 배울 수 있도록 하는 데 중요합니다. 연구 커뮤니티는 현재 이 기존 규모를 중심으로 강력한 새 도구를 구축하고 있습니다. 한 가지 예는 개인의 CAG 반복 수, 연령, 많은 테스트 및 뇌 이미지의 결과를 고려하여 개인이 임상 시험에 적합한지 여부를 결정하는 데 도움이 되는 프로그램입니다.

뇌 이미지, 운동 및 사고 테스트, 가정 및 직장에서의 능력 변화, 혈액 및 척수액의 잠재적 변화 등 많은 측정치를 결합하고 분석하는 것은 진행 상황을 추적하고 약물에 대한 반응을 결정하는 매우 강력한 방법입니다. HD의 많은 측면과 마찬가지로 4단계 내에는 많은 변동이 있을 수 있으며 연구자들은 연령, 유전학, 클리닉 검사 결과 등을 기반으로 이를 추가로 정의하는 방법을 모색하고 있습니다.

이것은 임상 점수를 사용하는 현재 방법보다 시험에 적합한 사람을 모집하는 데 도움이 되는 훨씬 더 세련된 방법입니다(CAP 또는 PIN에 대해 들어본 적이 있을 수 있음). HD 연구 분야의 많은 참가자들이 참석하기 때문에 이 회의는 이와 같은 새로운 도구를 발표하기에 좋은 장소입니다.

햇살 가득한 캘리포니아에서 점심 시간입니다. 다양한 HD 임상 시험의 흥미로운 업데이트를 공유하기 위해 휴식 후 다시 돌아오겠습니다. 곧 다시 조정하십시오!

임상 및 인체 데이터

컨퍼런스의 마지막 세션으로 돌아왔습니다! 최근 임상 시험에 초점을 맞춘 흥미로운 이야기를 나누겠습니다.

먼저 이 임상 세션을 소개할 토론토 대학의 Dr. Jamie Hamilton과 Dr. Mark Guttman입니다. Guttman 박사는 지난 몇 년 동안 HD 커뮤니티의 회복력과 임상 시험에서 계속 발견되기를 희망하고 있음을 인정하고 있습니다.

주목받는 토미네르센

오늘 오후 첫 번째 강연은 로슈의 Peter McColgan 박사와 Lauren Boak 박사의 강연입니다. 그들은 Phase III GENERATION HD1 연구에서 조사 중인 헌팅틴 저하 약물인 tominersen에 대한 업데이트를 제공할 것입니다. Lauren이 일을 시작하고 있습니다. 이 링크를 통해 Roche 프레젠테이션의 슬라이드를 공유했습니다. 따라하거나 나중에 보려면 다음 링크를 참조하세요. https://bit.ly/3sH1faG

로슈에는 헌팅틴 수치를 낮추기 위한 몇 가지 접근 방식이 있습니다. 그들은 토미너센을 사용하여 총 헌팅틴을 낮추는 것뿐만 아니라 확장된 헌팅틴 카피 및 탐색 중인 기타 도구의 수준을 구체적으로 줄이는 프로그램도 가지고 있습니다. Roche가 HD에 전념하고 있다는 소식은 고무적입니다. 그러나 오늘 Lauren은 tominersen 프로그램으로 GENERATION-HD1에서 배운 것에 집중할 것입니다. 이 시험의 데이터에 대한 최종 분석이 진행 중입니다.

실제로 Roche가 데이터 분석이 아직 완료되지 않은 3가지 다른 시험(자연사 연구, GEN-PEAK 연구 및 GENERATION HD1)이 수행되고 있지만 오늘은 중단된 3상 GENERATION HD1 연구에 초점을 맞출 것입니다. Lauren은 이제 실험에 정보를 제공한 동물 모델의 데이터를 요약하고 있습니다. 이들은 GENERATION HD1 연구에서 토미너센의 용량을 결정하는 데 사용되었습니다. Roche는 헌팅틴을 25-45%까지 낮출 것이라고 예측했습니다.

이제 Peter는 GENERATION-HD1의 데이터에 대해 지금까지 수행한 분석에 대해 알려줄 것입니다. 확장된 헌팅틴 수치는 예상대로 8주 및 16주 그룹 모두에서 감소했습니다. 이것은 tominersen이 목표물과 교전했음을 시사합니다. 그러나 참가자의 전반적인 상태를 측정하는 특정 점수를 보았을 때 토미너센으로 치료받은 사람들은 특히 8주마다 치료를 받았을 때 위약으로 치료받은 사람들보다 더 나쁜 결과를 보였습니다.

Peter는 다른 약물 그룹의 환자에 대한 전체 점수와 함께 우리가 보는 추세에 맞게 약물을 더 자주 복용한 사람들에게 더 많은 유해 사례(부작용)가 나타났음을 공유합니다. 이전 세션에서는 HD용 바이오마커에 대해 많은 것을 배웠습니다. 우리가 알게 된 한 가지 바이오마커는 NfL이었습니다. 예기치 않게 Roche는 NfL 수치가 tominersen 투여 후 올라갔다는 것을 발견했습니다. 그들은 이것이 왜 그런지 아직 확실하지 않습니다.

Tominersen은 헌팅틴 수치를 낮췄지만 임상시험은 종료점에 도달하지 못했고 환자의 증상을 개선하지 못했습니다. 과학자들은 이제 그 이유를 이해하기 위해 열심히 노력하고 있습니다.

로슈는 토미너센 복용을 중단한 환자들로부터 수집된 데이터를 조사해 왔다. 환자의 84%는 투여가 중단된 후에도 시험에 남아 있어 로슈 과학자들이 무슨 일이 일어났는지 알아내는데 매우 도움이 되었습니다. 투여 중단 후 시험에 머물렀던 환자의 수는 HD 환자에 대한 진정한 증거입니다. 이를 통해 HD 커뮤니티가 연구에 참여하고 치료법을 찾는 데 기여하는 데 열정적이라는 것이 분명합니다.

뇌 구조의 변화는 시험에 참여한 환자에서 보고되었으며 약물을 더 자주 복용한 환자에게서 더 큰 변화가 나타났습니다. Peter는 투여를 중단한 후 뇌 구조가 어느 정도 회복될 수 있다고 제안했지만 이 데이터에 대한 분석은 계속 진행 중입니다. Roche 과학자들은 HD의 다양한 징후와 증상을 관찰하는 UHDRS라는 일반적인 임상 측정을 사용했습니다. 투여를 중단한 후 이 점수를 보면 시험에서 약물을 받은 사람과 받지 않은 사람 사이에 유의미한 차이가 보이지 않았습니다.

집과 직장에서의 활동에서 일상적인 기능을 측정하는 총 기능 능력이라고 하는 다른 임상 측정에서도 유사한 패턴을 볼 수 있습니다. 투여 중단 후 환자 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다. Roche는 실험에 참여한 사람들을 그룹으로 나누어 증상의 중증도가 약물에 대한 반응에 영향을 미쳤는지 확인하고자 했습니다. 이것은 사후 분석으로 알려진 시도가 설계된 후에 수행되었으므로 모든 결과는 약간의 소금으로 취해야 합니다.

우리가 이전에 썼듯이 Roche는 HD의 증상이 덜 진행된 젊은 참가자가 더 나이가 많은 참가자보다 시험에서 더 잘했을 수 있다고 생각합니다. https://en.hdbuzz.net/316

하지만! 이것은 통계적으로 유의미한 발견이 아니며 해당 분야의 과학자들 사이에서 열띤 토론의 주제입니다. Roche는 약물이 하위 그룹의 환자에게 유익한지 알아보기 위해 다양한 방법으로 데이터를 쪼개고 쪼개었습니다. 또 다른 요인은 척수액에서 약물을 측정하여 환자가 얼마나 많은 약물에 노출되었는지입니다.

Peter는 현재 실험에 참여한 사람들이 약물에 덜 노출되었을 수 있음을 시사하는 데이터를 공유하고 있습니다. HD에 대한 의약품을 만드는 일을 하는 많은 사람들은 어떤 유형의 약물, 투약 및 전달이 가장 효과적인지 포함하여 향후 임상 시험 설계에 도움이 되는 이 시험을 통해 배울 것입니다. 데이터는 덜 진행된 HD 환자가 헌팅틴을 낮추는 데 더 나은 후보가 될 수 있으며 더 낮은 약물 용량이 더 유익할 수 있음을 나타내는 것 같습니다. 이것은 더 많은 인구를 도울 수 없다는 것을 의미하지는 않지만 다음 시도를 설계하는 데 유용합니다.

새로운 II상 연구에서 Roche는 증상이 덜 진행된 젊은 HD 환자를 등록하고 2개의 새로운 용량을 사용할 계획입니다. 이들은 회담에서 공개되지 않았지만 GENERATION-HD1 연구에서 사용된 용량보다 낮을 것입니다. Peter는 이제 이 젊은 집단이 이전에 Tabrizi 교수의 강연에서 설명한 새로운 HD-ISS 스테이징에 어떻게 부합하는지 설명하고 있습니다. 이 새로운 시스템은 토미네르센과 같은 헌팅틴 저하 약물의 혜택을 받을 수 있는 사람들을 정확히 정의하는 데 중요합니다.

Q&A는 생생하고 기술적입니다! 잠재적인 2상 시험에 대한 세부 사항은 아직 공유되지 않았지만 다시 한 번 미래 참가자와 그 가족의 힘과 열정에 의존할 것입니다.

Q&A는 생생하고 기술적입니다! 잠재적인 2상 시험에 대한 세부 사항은 아직 공유되지 않았지만 다시 한 번 미래 참가자와 그 가족의 힘과 열정에 의존할 것입니다.

초기 HD를 위한 유전자 치료

다음은 초기 치료를 위해 테스트 중인 AMT-130이라는 원샷 약물에 대한 유전자 요법 시험인 HD-GeneTRX-1 및 HD-GeneTRX-2에 대한 업데이트를 제공할 uniQure의 신경외과 의사 David Cooper 박사입니다. 스테이지 HD. Cooper 박사는 이 약물의 구조를 설명합니다. 즉, 헌티그틴 유전자가 주입되는 영역으로 감소하는 RNA 세트를 만드는 지침으로 채워진 무해한 바이러스 입자입니다. 이 경우 깊은 뇌 구조.

UniQure는 접시 안의 세포, 원숭이 및 돼지를 포함하여 다양한 HD 모델 범위에서 약물에 대한 많은 연구를 수행했습니다. 이 연구는 HD 환자를 대상으로 현재 진행 중인 연구에 정보를 제공했습니다. HD에서 가장 큰 영향을 받는 뇌의 깊은 부분인 “선조체"는 도달하기 어렵고 uniQure의 바이러스 입자를 주입하기 어렵습니다. 수십 년에 걸친 작업을 통해 뇌 구조를 주입하여 약물로 치료할 수 있는 양을 최대화하는 절차가 만들어졌습니다.

AMT-130은 단백질의 정상 및 확장된 형태인 총 헌팅틴을 낮춥니다. uniQure의 목표는 헌팅틴을 100% 줄이는 것이 아니라 한 번의 주사로 평생 동안 현저히 낮은 수치를 줄이는 것입니다. 유럽과 미국에서 각각 15명과 26명의 환자를 대상으로 한 두 개의 연구가 있습니다. 저용량, 고용량 또는 위약 환자가 있을 것입니다.

두 연구의 주요 목적은 치료가 안전하고 내약성이 있는지 확인하는 것입니다. 추가 목표에는 마우스 작업을 통해 예측한 대로 단일 주사 후에도 치료가 몇 년 동안 지속되는지 이해하려는 시도가 포함됩니다. 많은 시험과 마찬가지로 연구에 참여할 수 있는 사람에 제한이 있습니다. 예를 들어 참가자는 마취를 다룰 수 있어야 합니다. 진행중인 전염병을 감안할 때 이것은 사람들이 COVID 감염보다 8-12주가 지나야 한다는 것을 의미하므로 omicron은 상황을 더 까다롭게 만들었습니다.

현재 목표는 HD의 비교적 초기 단계에 있는 사람들과 약물을 안전하게 주사할 수 있을 정도로 깊은 뇌 영역이 보존된 사람들을 포함하는 것입니다. 이것은 HD에 대한 최초의 유전자 요법이며 uniQure가 계획한 만큼 많은 뇌 주사를 한 사람은 처음입니다 - 6! 이것은 그들에게 단일 수술 절차로 전체 선조체를 덮을 수 있는 가장 좋은 기회를 제공합니다. 각 수술은 계획된 수술이 안전할 것이라는 데 모두 동의해야 하는 신경외과 팀에 의해 검토됩니다.

두 개의 뇌는 정확히 동일하지 않으므로 수술 전에 각 환자의 뇌 스캔을 주의 깊게 분석해야 합니다. AMT-130과 함께 무해한 조영제를 주입하여 주입된 물질이 어디로 퍼지는지 정확히 알 수 있습니다. 이를 통해 외과의는 전체 표적 영역에 약물의 성공적인 전달을 확인할 수 있습니다. 치료를 받은 처음 4명의 환자는 모두 심각한 합병증 없이 다음 날 퇴원했습니다. 유사하게, 환자가 AMT-130으로 치료를 받은 후 첫 해 동안 뇌 영상에서 나쁜 변화가 관찰되지 않았습니다.

대유행으로 인한 어려움에도 불구하고 미국 코호트는 거의 완전히 치료되었으며 유럽에서 처음 몇 명의 환자가 치료를 받았습니다. UniQure는 이제 AMT-130을 뇌에 주입하는 데 필요한 수술 절차를 미세 조정하여 매 수술마다 약물이 올바른 부위에 전달되고 수술이 수행되는 데 너무 오래 걸리지 않도록 하고 있습니다. 그들이 수술 절차에 대해 배운 것은 가까운 장래에 미국에서 계획된 3차 시험 그룹(코호트)에 정보를 제공하는 데 도움이 될 것입니다.

컨퍼런스의 마지막 이야기로 들어가기 전에 잠시 휴식을 취하고 현재 진행 중인 다른 임상 시험의 업데이트를 다룹니다.

SELECT-HD로 이어진 혁신

휴식 후 첫 번째는 Wave Life Sciences의 Dr. Michael A Panzara입니다. Panzara 박사는 확장된 헌팅틴 특이적 저하 요법을 테스트하는 SELECT-HD라는 1b/2a상 임상 시험에 대해 알려줄 것입니다. Wave는 세포에서 헌팅틴 "메시지” 분자를 표적으로 하여 헌팅틴 단백질 수준을 낮추는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 ASO를 만듭니다. 이것은 Roche가 Tominersen에 대해 취한 접근 방식과 유사하지만 확장된 헌팅틴만을 대상으로 하는 약물입니다.

PRECISION-HD1 및 PRECISION-HD2는 확장된 헌팅틴에 대해 2개의 ASO를 테스트하는 시험이었습니다. 약물은 안전했지만 예상대로 헌팅틴을 낮추지 않았습니다. 두 시험 모두 확장된 헌팅틴 유전자에서만 발견되는 SNP(유전자 사본 간에 다른 유전자 코드의 일부)라는 유전 서명을 표적으로 하기 때문에 확장된 헌팅틴에 특이적인 약물을 사용했습니다.

이후 Wave는 다른 SNP를 표적으로 하고 화학을 업데이트한 WVE-003이라는 또 다른 ASO 약물을 개발했습니다. 이 약물은 WVE-003이 표적으로 삼는 SNP를 가지고 있고 지금까지의 결과가 유망하기 때문에 일부 HD 동물 모델에서 테스트할 수 있습니다. Wave는 이 새로운 접근 방식이 더 적은 양의 ASO에서 해로운 헌팅틴을 더 효과적으로 낮추면서 건강한 형태의 헌팅틴을 그대로 유지하기를 희망합니다. 현재 SELECT-HD라는 새로운 시험에서 테스트 중입니다.

Wave가 HD 마우스 모델에서 새롭고 개선된 약물을 테스트했을 때 이 약물은 확장된 헌팅틴 수치를 최소 50% 낮추었으며 이 효과는 약 3개월 동안 지속되었습니다. Wave의 과학자들은 또한 확장되지 않은 헌팅틴이 이 신약에 의해 영향을 받는지 확인했습니다. 약물로 처리된 HD 마우스 모델은 확장되지 않은 헌팅틴 수치에 큰 변화가 없었습니다. 좋은 소식입니다! Wave는 또한 원숭이를 대상으로 약물이 뇌에 어떻게 퍼지는지 테스트했습니다. 그들은 중요한 모든 지역이 충분한 양의 약물을 섭취할 수 있도록 하기를 원했습니다. 이 데이터는 또한 매우 고무적이었습니다.

HD를 가진 사람이 SELECT-HD 임상시험에 참여하기 위해서는 약물이 표적으로 하는 SNP가 있어야 하므로 웨이브는 이를 확인하기 위한 진단검사를 개발했다. Wave는 시험을 “적응형"으로 설계하고 있습니다. 즉, 데이터를 기반으로 시험이 진행되는 동안 약물의 용량이나 투여 빈도를 변경할 수 있습니다. 그러나 이러한 변경 사항은 초기에 계획되어 있기 때문에 결과에 영향을 미치지 않습니다.

HD에서 뇌심부 자극

다음은 뒤셀도르프의 하인리히 하이네 대학의 Jan Vesper 박사가 HD-DBS에 대해 논의합니다. 이것은 HD 환자의 심부 뇌 자극에 대해 제안된 파일럿 시험입니다. 심부 뇌 자극은 전기 신호를 사용하여 뇌를 자극하는 절차입니다. 거의 10년 전에 파일럿 시험이 수행되었는데 HD를 가진 사람들이 심부 뇌 자극으로 치료를 받았을 때 일부 HD 운동 증상이 감소했음을 보여주었습니다.

그런 다음 HD-DBS라고 하는 훨씬 더 큰 시험이 전 세계 여러 사이트에서 실행되었으며, 치료 또는 위약을 받은 참가자에서 HD의 다양한 임상 징후와 증상을 측정했습니다. 참가자의 안전을 확보하기 위해 포함 및 제외 기준이 광범위하여 임상 시험 대상자를 모집하는 데 꽤 오랜 시간이 걸렸지만 결국 독일, 오스트리아, 프랑스에서 48명의 참가자가 모집되었고 절반 정도는 위약 치료를 받았습니다. 모든 데이터는 올해 1월에 수집되었으며 분석이 진행 중입니다. 오늘 우리는 예비 조사 결과 중 일부를 듣게 될 것입니다.

실험에 참가한 두 그룹, 즉 심부 뇌 자극 치료를 받은 그룹과 위약을 받은 그룹 모두에서 일부 사람들은 개선되었지만 다른 사람들은 악화되었습니다. 따라서 이 치료법이 HD를 가진 사람들에게 특히 유망한 것 같지는 않습니다. 일부 환자는 시험에서 개선되었지만 이것이 왜 그랬는지 명확하지 않으며 치료 또는 위약을 받은 환자 사이에 유의미한 차이가 없었습니다. 실망스러운 결과에도 불구하고 연구자들은 HD 및 기타 질병에 대한 향후 연구에 적용할 수 있는 이 시험에서 외과적 기술을 개발하고 개선했습니다.

이제 우리는 경구 헌팅틴 저하 약물의 개발에 착수했습니다! 두 회사가 HD에 대한 이러한 치료법을 연구하고 있습니다. 첫 번째 발표자는 PTC Therapeutics의 Brian Beers입니다. 그는 경구로 복용할 수 있는 헌팅틴 저하 약물인 PTC518에 대해 알려줄 것입니다.

PTC518 - 업데이트!

HD 마우스 모델에서 PTC518은 총 헌팅틴 수치를 효과적으로 낮추는 것으로 나타났으며 전임상 데이터는 매우 유망해 보였습니다. PTC는 건강한 지원자를 대상으로 약물을 테스트했으며 약물이 RNA 스플라이싱으로 알려진 헌팅틴 레시피를 엉망으로 만드는 원하는 유전적 효과를 가지고 있음을 보여주었습니다. 그들은 또한 PTC-518의 안전하고 허용 가능한 용량을 결정할 수 있었습니다. 과학자들은 또한 약물 치료를 중단했을 때 어떤 일이 일어났는지 살펴보고 그 효과가 빠르게 역전될 수 있음을 보여주었습니다. 데이터가 어떤 이유로 참가자의 투여를 중단해야 한다고 제안하는 경우 이는 좋은 소식입니다.

그들은 12주 동안 저용량 또는 고용량을 투여받는 두 그룹의 참가자를 포함하는 새로운 연구 디자인을 공유하고 있습니다. 162명의 환자가 2022년 1분기에 시작하는 것을 목표로 하는 이 시험에서 모집될 예정입니다. PIVOT-HD는 새로운 2상 임상 시험이 될 것이며, PTC518이 HD 환자의 헌팅틴 수치를 낮추고 약물이 어떻게 작용하는지 확인하기 위해 중요한 바이오마커를 추적합니다. PTC는 약물의 안전성과 헌팅틴 단백질, 바이오마커 NfL 수치의 변화, HD 징후 및 증상에 대한 다양한 임상 측정치를 검토할 것입니다.

이 재판은 미국, 영국, 프랑스, ​​독일, 호주에서 시작될 예정입니다. 곧 PTC의 업데이트 소식을 들을 수 있기를 바랍니다.

브라나플람 - 경구용 HTT 저하 분자

회의의 마지막 연설은 Novartis Pharmaceuticals의 Beth Borowsky 박사가 할 것입니다. 헌팅틴 저하제인 브라나플람을 조사하는 2b상 임상시험인 VIBRANT-HD에 대한 업데이트를 듣게 될 것입니다.

Borowsky 박사는 척추 주사나 뇌 수술과 같이 더 많은 부담을 주는 경로를 통해 제공되는 다른 치료법에 비해 경구로 약물을 복용하는 것이 환자에게 얼마나 많은 이점이 있는지 설명합니다. 알약은 뇌뿐만 아니라 전신에도 작용할 수 있으며 그 효과는 역전될 수 있습니다!

Branaplam은 원래 SMA라는 치명적인 아동기 장애를 위해 개발되었지만 과학의 놀라운 반전으로 헌팅틴도 낮추는 것으로 밝혀졌으므로 Novartis는 HD로 그들의 노력을 재조정했습니다. Branaplam은 접합 기계라고 하는 유전 메시지를 처리하는 기계를 표적으로 합니다. 메시지 연결 방법을 변경하면 메시지에서 만들어지는 단백질의 양에 영향을 줄 수 있으므로 연결을 수정하는 약물은 세포의 단백질 수준을 변경할 수 있습니다.

I상 연구에서 이 약물은 안전한 양과 투여 빈도를 파악하기 위해 성인을 대상으로 처음으로 테스트되었습니다. 이것은 branaplam이 어린이의 SMA를 치료하기 위해 개발되었기 때문에 중요했습니다. VIBRANT-HD는 헌팅틴을 낮추기 위해 투여해야 하는 약물의 용량을 파악하기 위해 HD를 가진 성인에서 처음으로 브라나플람을 테스트하는 IIb상 연구입니다.

Branaplam은 환자가 일주일에 한 번 마시는 경구 액체로 제공됩니다. 노바티스는 임상의 2단계에서 어떤 용량이 가장 효과적인지 결정할 수 있도록 환자마다 다른 용량을 투여하게 됩니다.

헌팅틴 및 NfL과 같은 다양한 바이오마커의 수준을 포함하여 시험 참가자로부터 많은 임상 측정값이 수집됩니다. 이 평가판을 위한 모집이 진행 중이며 곧 평가판 진행 방식에 대한 업데이트를 들을 수 있기를 바랍니다!

그게 다야! 팔로우해주셔서 정말 감사합니다. https://hdbuzz.net에서 CHDI 컨퍼런스의 일일 보고서를 읽을 수 있습니다.

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