브라나플람 한 숟가락, 헌팅틴 수치를 낮추는 데 도움이 돼.
브라나플람은 원래 척수성 근위축증 치료를 위해 개발되었지만, 새로운 논문에서는 헌팅턴병 치료에 대한 가능성을 제시하고 있어. 이 경구용 약물은 헌팅틴 단백질 수치를 낮추며, 이제 VIBRANT-HD라는 연구에서 시험될 예정이야.
노바티스와 필라델피아 아동 병원의 과학자들은 최근 신경 질환인 척수성 근위축증(SMA) 치료를 위해 원래 개발된 약물 브라나플람이 헌팅턴병 치료를 위해 용도 변경될 수 있다는 내용의 논문을 발표했어. 브라나플람은 헌팅틴 단백질 수치를 낮출 수 있으며, 현재 VIBRANT-HD라는 2b상 임상 연구에서 시험 중이야.
많은 회사에서 헌팅틴 수치 저하 치료법을 연구하고 있어
최근 일부 임상 시험에서 난관이 있었지만, 이 분야의 많은 전문가들은 헌팅틴 수치를 낮추는 것이 헌팅턴병 치료를 위한 매력적인 전략으로 남아있다는 데 동의해. 헌팅턴병 환자들은 모두 헌팅틴 유전자에 확장이 있으며, 이는 확장된 형태의 헌팅틴 단백질을 생성한다는 것을 의미해. 이 확장된 형태의 단백질은 독성이 있는 것으로 보이며, 헌팅턴병의 징후와 증상을 유발하는 것으로 생각돼. 만약 우리가 이 독성 단백질의 양을 줄일 수 있다면, 연구자들은 헌팅턴병의 진행을 늦추거나 멈출 수 있기를 바라고 있어.
로슈, 웨이브 라이프 사이언스, 유니큐어 등 많은 회사들이 임상에서 헌팅틴 수치 저하 약물을 시험하고 있어. 이들 모두 헌팅틴 단백질로 만들어지는 유전적 메시지를 표적으로 삼기 위해 약간씩 다른 접근 방식을 사용하고 있지. 그들이 개발한 약물은 몸 전체로 쉽게 퍼지지 않아, 그래서 척수 천자나 뇌 직접 주사를 통해 환자에게 투여돼. 이는 약물이 헌팅턴병에 가장 심하게 영향을 받는 신체 부위에 도달할 수 있다는 것을 의미하지만, 이러한 시술은 환자에게 부담이 크고 매우 비싸. 또한, 의료 접근성 문제와 엄청난 비용 때문에 전 세계 헌팅턴병 환자들에게 쉽게 보급될 수 있는 치료 옵션도 아니야.
SMA 약물을 헌팅턴병 치료에 활용하려는 시도
과학자들이 “저분자 치료법”이라고 부르는 것은 뇌에 영향을 미치는 질병을 치료하는 매력적인 선택지야. 이런 종류의 약물은 종종 알약이나 시럽 형태로 경구 투여할 수 있도록 제조될 수 있어서 환자들에게 훨씬 편리해. 그리고 이 약물들은 혈류에서 뇌로 더 잘 침투할 가능성이 높아서 환자들이 번거로운 시술을 피할 수 있게 해줘. 오랫동안 헌팅턴병 커뮤니티의 많은 사람들에게 저분자 헌팅틴 수치 저하 치료법이 개발될 수 있다는 것은 꿈같은 이야기였어. 그런데 두 개의 독립적인 회사가 바로 그 일을 해냈지! 노바티스와 PTC 테라퓨틱스에서 개발한 매우 유사한 약물들이 헌팅틴 수치를 낮출 수 있어. 우리는 최근
브라나플람은 우리 세포 내에서 유전적 메시지를 처리하는 기전, 즉 스플라이싱 기전을 표적으로 삼아. 각 유전적 메시지는 이야기책과 같다고 생각할 수 있어. 이야기가 끝나면, 메시지의 마지막 부분은 “끝”이라는 유전적 표현을 읽어 세포에게 해당 메시지의 서열이 완료되었음을 알려주지. 브라나플람과 같은 약물은 이야기책의 페이지를 재조정하여 “끝”이 의미가 통하기 전에 읽히도록 해. 이렇게 되면 세포는 메시지를 파괴하고 관련 단백질을 만들지 않게 돼. 마치 의미 없는 조기 결말을 가진 책을 버리는 것과 비슷하다고 할 수 있지.
“오랫동안 헌팅턴병 커뮤니티의 많은 사람들에게 저분자 헌팅틴 수치 저하 치료법이 개발될 수 있다는 것은 꿈같은 이야기였어. 그런데 두 개의 독립적인 회사가 바로 그 일을 해냈지!”
브라나플람은 원래 SMN2라는 단백질 수치도 변화시켜 그 질병의 원인이 되기 때문에 SMA라는 치명적인 소아 질환을 위해 개발되었어. 노바티스의 과학자들은 브라나플람이 헌팅틴 단백질 수치도 변화시킨다는 것을 발견했고, 그래서 브라나플람이 헌팅턴병 환자들에게 좋은 치료법이 될 수 있는지 시험하기 위해 방향을 바꿨어. 그리고 이제 그들의 연구 결과를 발표했는데, 우리가 여기서 요약해 줄게.
브라나플람이 헌팅틴 단백질 수치를 어떻게 낮추는지 알아보기
먼저, 연구팀은 배양 접시의 세포를 브라나플람으로 처리하고 세포 내 유전적 메시지가 어떻게 영향을 받는지 살펴보았어. 그들은 헌팅틴 유전적 메시지에서 일반적으로 스플라이싱 기전에 의해 잘려나가는 유사 엑손이라는 서열이 브라나플람 처리된 세포의 메시지 분자에 남아있다는 것을 발견했어. 과학자들은 이 유사 엑손 유전 코드를 유지하는 것이 헌팅틴 메시지를 세포의 쓰레기통으로 보내 헌팅틴 유전적 메시지의 양을 줄인다는 것을 보여주었어. 브라나플람 처리된 세포가 더 이상 약물로 처리되지 않자, 이 효과는 역전되었고 헌팅틴 메시지 수치는 정상으로 돌아왔어.
헌팅틴 메시지의 변화가 좋은 신호이긴 하지만, 우리가 정말로 관심 있는 것은 헌팅틴 단백질의 수치야. 연구팀은 배양 접시의 세포에 다양한 양의 브라나플람을 투여했을 때 헌팅틴 단백질 수치를 측정했고, 약물 투여량이 많을수록 헌팅틴 단백질 수치가 더 많이 낮아진다는 것을 보여주었어. 연구팀은 다음으로 이 발견이 헌팅턴병 환자, 즉 헌팅턴병 돌연변이를 가진 사람들에게서 유래한 배양 접시의 세포에서도 유효한지 시험했어. 그들은 이 세포들에서도 헌팅틴 메시지와 단백질 수치가 브라나플람에 의해 감소한다는 것을 보여주었어.
헌팅턴병 동물 모델 및 SMA 환자에게서 얻은 브라나플람에 대한 통찰
다음으로, 과학자들은 브라나플람이 헌팅턴병 마우스 모델에서 어떻게 작용하는지 살펴보았어. 마우스에게 다양한 경구 용량의 브라나플람을 투여한 후, 뇌의 여러 영역에서 헌팅틴 메시지 수치를 측정했어. 그들은 네 가지 다른 뇌 영역에서 약물 투여량이 많을수록 유사 엑손을 포함한 헌팅틴 메시지 수치가 증가한다는 것을 보여주었어. 이는 헌팅틴 단백질 수치의 감소와 일치했어. 과학자들은 마우스가 더 이상 브라나플람으로 치료받지 않으면 효과가 역전되고 헌팅틴 수치가 다시 정상으로 돌아온다는 것을 발견했어.
헌팅틴 수치를 낮추는 것은 물론 좋은 일이지만, 연구팀이 정말로 알고 싶었던 것은 이것이 헌팅턴병 마우스 모델의 증상을 개선하는지 여부였어. 다음으로, 그들은 브라나플람으로 치료받은 헌팅턴병 마우스의 운동 능력을 시험하고, 치료받지 않은 헌팅턴병 마우스와 일반 실험실 마우스와 비교했어. 과학자들은 브라나플람으로 치료받은 마우스가 일반 마우스와 더 유사하다고 제안하지만, 제시된 데이터는 상당히 제한적이야.
연구팀은 마지막으로 브라나플람으로 치료받은 SMA 영아 환자의 혈액에서 헌팅틴 메시지 수치를 살펴보았어. SMA 브라나플람 임상 시험의 공개 라벨 연장 연구에 참여한 환자들은 2년 이상 매주 브라나플람을 투여받았어. 900일 이상이 지난 후에도 이 혈액 샘플에서 헌팅틴 메시지 수치의 지속적인 감소가 여전히 관찰되었으며, 연구 시점에서 약 40% 감소를 보였어. 노바티스 팀은 이것이 약물이 사람들에게 장기간에 걸쳐 원하는 효과를 내고 있음을 나타낸다고 믿고 있어.
“브라나플람의 다음 단계는 VIBRANT-HD라고 불리는 2b상 연구야. 이는 헌팅턴병 성인 환자에게 브라나플람이 처음으로 시험되는 것이 될 거야.”
브라나플람의 다음 단계는 무엇일까?
우리는 최근 CHDI 치료제 회의에서 노바티스 과학자들로부터 그들의 브라나플람 프로그램에 대한 최신 소식을 들었어. 베스 보로스키 박사는 현재 완료된 1상 연구에 대한 세부 정보를 알려주었어. 이 연구에서는 성인에게 약물을 처음으로 시험하여 안전한 용량과 투여 빈도를 알아냈지. 브라나플람은 원래 영아의 SMA 치료를 위해 개발되었기 때문에, 성인 환자를 위한 안전한 용량을 알아내는 것이 중요한 첫 단계야.
브라나플람의 다음 단계는 VIBRANT-HD라고 불리는 2b상 연구야. 이는 헌팅턴병 성인 환자에게 브라나플람이 처음으로 시험되는 것이 될 거야. 그리고 이 연구는 헌팅틴 수치를 낮추기 위해 어떤 용량의 약물을 투여해야 하는지 알아낼 거야. 브라나플람은 기침약처럼 경구 액체 형태로 제공될 것이며, 임상 시험 참가자들은 일주일에 한 번 마시게 될 거야. 노바티스는 2단계 임상 시험에 가장 적합한 용량을 알아내기 위해 다양한 환자들에게 다른 용량의 브라나플람을 투여할 예정이야. 임상 시험 참가자들로부터 헌팅틴과 신경섬유를 포함한 다양한 바이오마커 수치 등 여러 임상 측정값이 수집될 거야. 이 임상 시험의 참가자 모집이 진행 중이며, 곧 시험 진행 상황에 대한 소식을 들을 수 있기를 바라.
