스페인의 한 연구 그룹은 비오틴과 티아민 보충제가 헌팅턴병의 운동 증상을 치료하는 데 도움이 될 수 있는지 알아보기 위한 임상 시험을 계획하고 있습니다. 이 전략은 생쥐와 HD 유전자 돌연변이가 있는 사람의 일부 단백질 변화가 또 다른 희귀 뇌 장애인 비오틴-티아민 반응성 기저핵 질환(BTBGD)에서 볼 수 있는 것과 유사하다는 관찰에서 나왔습니다. HD와 마찬가지로 BTBGD는 선조체라는 뇌의 일부에 영향을 미치고 운동 문제를 일으킵니다. 매일 비오틴과 티아민 비타민 보충제는 BTBGD에 대한 승인된 치료법이며 이 상태를 가진 개인에게 성공적으로 사용되었습니다. 최근 간행물은 이 치료법이 HD에서도 시도해 볼 가치가 있다는 몇 가지 증거를 제공하지만 HD를 가진 사람들을 대상으로 한 엄격한 임상 시험이 먼저 필요할 것입니다.

헌팅턴병 치료를 새로운 각도에서 접근

헌팅턴병(HD)이 있는 개인은 헌팅틴이라는 유전자에 돌연변이가 있는데, 이는 일반 헌팅틴 단백질보다 더 길고 확장된 단백질을 생성합니다. 이 단백질은 뇌에 축적되어 뇌 세포에 독성이 있는 것으로 생각되어 HD의 증상을 유발합니다. HD 치료에 대한 연구는 주로 헌팅틴 유전자와 단백질 자체를 표적으로 하는 데 초점이 맞춰져 있습니다. 이러한 치료 및 요법의 대부분은 다양한 방법을 통해 헌팅틴 단백질 수준을 낮추는 것을 목표로 하며 과거 및 현재의 여러 현재 임상 시험이 이러한 목표를 염두에 두고 개발되었습니다.

그러나 HD 연구 분야는 다양하며 과학자들은 다른 각도에서 다른 치료 대상을 탐색하고 있습니다. 최근 스페인의 HD 연구자 그룹이 신경퇴행성 질환에서 CPEB라고 불리는 단백질 계열의 역할을 조사했습니다. 연구 그룹의 작업은 2021년 9월 Science Translational Medicine에 게재되었으며 2022년 3월 CHDI HD Therapeutics 회의 Day 1에 Dr. Jose Lucas에 의해 발표되었습니다.

세포에서 CPEB 단백질의 기본 역할은 RNA 메시지가 생성하는 단백질의 크기와 양에 영향을 미치는 방식으로 유전적 RNA 메시지 분자를 수정하는 것입니다. CPEB는 poly-A 꼬리라고 불리는 RNA 메시지의 일부를 늘리거나 줄여서 단백질 생성에 영향을 미칩니다. 이 꼬리는 약간 다른 위치에 배치되어 하나의 유전자가 여러 길이의 단백질을 생산하기 위해 다른 “레시피"를 만들 수 있습니다. 폴리 A 꼬리가 매우 짧으면 RNA 레시피가 파괴되어야 한다는 신호입니다. 따라서 CPEB의 작용과 양은 세포에서 중요한 단백질 분자의 길이와 수준에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다.

CPEB부터 비타민 결핍까지

CPEB 단백질은 뇌 발달과 성인 신경 세포에서 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 자폐증과 간질을 연구하는 동안 CPEB 단백질의 작용과 수준의 변화가 관찰되었지만 HD와 같은 신경 퇴행성 질환에서 CPEB 단백질은 아직 자세히 관찰되지 않았습니다. 이 최근 연구에서 Lucas의 팀은 HD 유전자를 가진 인간과 쥐의 뇌에서 CPEB 수준의 변화를 관찰했습니다. 이것은 HD 및 기타 뇌 질환과 관련된 다른 RNA 메시지 및 단백질의 수준에 어떻게 영향을 미치는지 더 자세히 조사하게 했습니다.

CPEB 수준의 변화에 ​​영향을 받는 유전자 중 하나는 비오틴-티아민-반응성 기저핵 질환(BTBGD)에서 확인된 유전자였습니다. 이것은 일반적으로 유아기에 발병하고 식이 티아민(비타민 B1이라고도 함)을 사용하는 뇌의 능력을 방해하는 매우 드문 유전 질환(백만 분의 1)입니다. HD와 마찬가지로 BTBGD는 선조체라고 하는 뇌 부분에 손상을 일으켜 움직임, 기분 및 사고에 문제를 일으킵니다. 그러나 HD와 달리 증상을 관리하는 것 이상을 할 수 있는 치료법이 있습니다. 비오틴과 티아민을 매일 경구 투여하는 경우 증상을 감지한 직후 치료를 시작하고 평생 치료를 유지하면 일반적으로 BTBGD에서 완전한 임상 회복이 보고됩니다. BTBGD와 HD 사이의 임상적 유사성과 그들의 유전적 발견으로 Lucas의 그룹은 티아민 결핍이 HD에서도 발생할 수 있는지, 그리고 비타민 보충이 이를 치료하는 방법이 될 수 있는지 조사하게 되었습니다.

“HD와 마찬가지로 BTBGD는 선조체라고 하는 뇌 부분에 손상을 일으켜 움직임, 기분 및 사고에 문제를 일으킵니다. 그러나 HD와 달리 증상을 관리하는 것 이상을 할 수 있는 치료법이 있습니다. ”

실제로 연구자들은 HD를 가진 생쥐가 티아민 결핍을 포함하여 BTBGD와 유사한 혈액 작용을 보였고 인간의 HD 뇌 조직도 티아민 결핍의 징후를 보였다는 것을 발견했습니다. 이로 인해 HD가 있는 두 가지 유형의 마우스에서 고용량 비오틴과 티아민의 조합을 테스트하는 작업을 진행하게 되었습니다. 처리는 처리되지 않은 생쥐와 비교하여 뇌 티아민 결핍을 예방하고 뇌 건강을 개선하며 신경 세포 손실 속도를 줄였습니다. 이러한 관찰을 바탕으로 연구자들은 HD를 가진 사람들이 티아민과 비오틴 비타민 보충제의 혜택을 받을 수도 있다고 생각합니다.

쥐의 연구 결과를 사람에게 옮기는 것?

마우스에서 이러한 유망한 결과가 개인 HD가 식료품점에서 다량의 비오틴과 티아민을 섭취해야 한다는 것을 의미하지는 않습니다. 마우스 모델에서 수행된 연구는 HD의 운동 증상으로 제한되었으며 HD의 인지 및 정신과적 증상을 평가하지 않았습니다. 우리가 여러 번 배웠듯이 접시에 담긴 동물과 세포는 HD에 대한 귀중한 통찰력과 치료법 테스트의 출발점을 제공할 수 있지만 새로운 치료법의 안전성과 효과를 테스트하는 유일한 방법은 임상 실험을 수행하는 것입니다. 현재까지 유망한 비타민 기반 치료법(예: CoQ10)이 인간 실험에서 밝혀지지 않았습니다.

이러한 한계에도 불구하고 HD 환자를 치료하기 위해 비오틴과 티아민을 사용하기 위해 스페인에 기반을 둔 무작위 시험이 설계되고 있으며, 복합 경구 요법이 초기에 HD 환자의 HD 진행을 수정할 수 있기를 희망합니다. - 중간 단계. 임상 시험은 논리적인 다음 단계일 수 있지만 일부 연구자와 임상의는 시험 설계에 비교를 위한 위약 그룹이 포함되지 않은 이유에 대해 의문을 제기했습니다. 그럼에도 불구하고 비타민 보충은 쉽게 시행할 수 있으며 비오틴과 티아민의 고용량 병용 치료는 이미 안전한 것으로 입증되었습니다. 또한 두 비타민 모두 다양한 규제 기관의 승인을 받았으며 저렴한 비용으로 사용할 수 있습니다. 우리는 이러한 유형의 요법이 BTBGD 환자에게 잘 견디고 안전하며 효과적이라는 증거에 대한 지식에 고무되어 있으며 HD 환자에 대한 다가오는 시험에 대한 더 많은 소식을 들을 수 있기를 기대합니다.

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