HD 비타민 요법 재조명
스페인에서 HD 치료를 위한 고용량 비오틴 및 티아민 소규모 임상 시험이 계획 중입니다. 이 시험은 HD를 비오틴-티아민 반응성 기저핵 질환(BTBGD)이라는 또 다른 신경퇴행성 질환과 연결하는 연구를 기반으로 합니다.
스페인의 한 연구 그룹이 비오틴과 티아민 보충제가 헌팅턴병의 운동 증상을 치료하는 데 도움이 될 수 있는지 알아보기 위한 임상 시험을 계획하고 있습니다. 이 전략은 HD 유전자 변이를 가진 쥐와 사람 모두에서 일부 단백질 변화가 또 다른 희귀 뇌 질환인 비오틴-티아민 반응성 기저핵 질환(BTBGD)에서 관찰된 것과 유사하다는 그들의 관찰에서 비롯되었습니다. HD와 마찬가지로 BTBGD는 선조체라고 불리는 뇌의 일부에 영향을 미치고 운동 문제를 일으킵니다. 매일 비오틴과 티아민 비타민 보충제는 BTBGD에 대한 승인된 치료법이며, 이 질환을 가진 개인에게 성공적으로 사용되어 왔습니다. 최근 발표된 논문은 이 치료법이 HD에서도 시도해 볼 가치가 있다는 일부 증거를 제공하지만, 먼저 HD 환자를 대상으로 한 엄격한 임상 시험이 필요할 것입니다.
새로운 관점에서 헌팅턴병 치료에 접근하기
헌팅턴병(HD) 환자는 헌팅틴이라는 유전자에 돌연변이가 있어 확장되고 정상보다 긴 헌팅틴 단백질을 생성합니다. 이 단백질은 뇌에 축적되어 뇌세포에 독성을 나타내 HD 증상을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. HD 치료 연구는 주로 헌팅틴 유전자와 단백질 자체를 표적으로 삼는 데 중점을 두었습니다. 이러한 치료법과 요법 중 다수는 다양한 방법을 통해 헌팅틴 단백질 수치를 낮추는 것을 목표로 하며, 과거와 현재에 걸쳐 여러 임상 시험이 이러한 목표를 염두에 두고 개발되었습니다.
이미지 출처: Lightfield Studios
하지만 HD 연구 분야는 다양하며, 과학자들은 다른 관점에서 다른 치료 표적을 탐색하고 있습니다. 최근 스페인의 한 HD 연구 그룹은 신경퇴행성 질환에서 CPEB라고 불리는 단백질 계열의 역할을 조사했습니다. 이 연구 그룹의 연구는 2021년 9월 Science Translational Medicine에 발표되었고, 2022년 3월 CHDI HD 치료제 컨퍼런스 1일차에 Jose Lucas 박사가 발표했습니다.
세포 내 CPEB 단백질의 기본적인 역할은 RNA 메시지가 생성하는 단백질의 크기와 양에 영향을 미치는 방식으로 유전 RNA 메시지 분자를 변형하는 것입니다. CPEB는 폴리-A 꼬리라고 불리는 RNA 메시지의 일부를 길게 하거나 짧게 하여 단백질 생성에 영향을 미칩니다. 이 꼬리는 약간 다른 위치에 놓일 수 있어 하나의 유전자가 다양한 길이의 단백질을 생산하기 위한 여러 “레시피”를 만들 수 있도록 합니다. 폴리-A 꼬리가 매우 짧으면 RNA 레시피가 파괴되어야 함을 나타냅니다. 따라서 CPEB의 작용과 양은 세포 내 중요한 단백질 분자의 길이와 수준에 크게 영향을 미칠 수 있습니다.
CPEB에서 비타민 결핍으로
CPEB 단백질은 뇌 발달과 성인 신경 세포에서 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 자폐증과 간질 연구에서 CPEB 단백질의 작용과 수준 변화가 관찰되었지만, HD와 같은 신경퇴행성 질환에서는 CPEB 단백질이 아직 면밀히 조사되지 않았습니다. 이 최근 연구에서 Lucas 팀은 HD 유전자를 가진 인간과 쥐의 뇌에서 CPEB 수준의 변화를 관찰했습니다. 이는 그들이 HD 및 기타 뇌 질환과 관련된 다른 RNA 메시지와 단백질 수준에 어떻게 영향을 미치는지 더 자세히 살펴보게 했습니다.
CPEB 수준 변화에 영향을 받는 유전자 중 하나는 비오틴-티아민 반응성 기저핵 질환(BTBGD)에서 확인된 유전자였습니다. 이것은 매우 희귀한 유전 질환(백만 명 중 한 명)으로, 주로 유아기에 발병하며 뇌가 식이 티아민(비타민 B1이라고도 함)을 사용하는 능력을 저해합니다. HD와 마찬가지로 BTBGD는 선조체라고 불리는 뇌의 일부에 손상을 입혀 운동, 기분, 사고력 문제를 유발합니다. 그러나 HD와 달리 증상 관리 이상의 치료법이 있습니다. 비오틴과 티아민을 매일 경구 투여하면 증상 발견 직후 치료를 시작하고 평생 치료를 유지할 경우 BTBGD로부터 완전한 임상적 회복이 일반적으로 보고됩니다. BTBGD와 HD의 임상적 유사성 및 유전적 발견은 Lucas 그룹이 HD에서도 티아민 결핍이 발생할 수 있는지, 그리고 비타민 보충제가 이를 치료하는 방법이 될 수 있는지 탐구하도록 촉발했습니다.
실제로 연구자들은 HD를 가진 쥐에서 티아민 결핍을 포함한 BTBGD와 유사한 혈액 검사 결과를 발견했으며, 인간 HD 뇌 조직에서도 티아민 결핍 징후를 보였습니다. 이는 그들이 두 가지 유형의 HD 쥐에서 고용량 비오틴과 티아민의 조합을 테스트하는 방향으로 나아가게 했습니다. 이 치료법은 뇌 티아민 결핍을 예방하고, 뇌 건강을 개선하며, 치료받지 않은 쥐와 비교하여 신경 세포 손실률을 감소시켰습니다. 이러한 관찰을 바탕으로 연구자들은 HD 환자도 티아민과 비오틴 비타민 보충제로부터 이점을 얻을 수 있을 것이라고 생각합니다.
“HD와 마찬가지로 BTBGD는 선조체라고 불리는 뇌의 일부에 손상을 입혀 운동, 기분, 사고력 문제를 유발합니다. 하지만 HD와 달리 증상 관리 이상의 치료법이 있습니다.”
쥐 연구 결과를 사람에게 적용할 수 있을까?
쥐에서 얻은 이러한 유망한 결과가 HD 환자들이 식료품점에서 대량의 비오틴과 티아민을 섭취하기 시작해야 한다는 것을 의미하지는 않습니다. 쥐 모델에서 수행된 연구는 HD의 운동 증상에 국한되었으며 HD의 인지 및 정신과적 증상을 평가하지 않았습니다. 우리가 여러 번 배웠듯이, 동물과 배양 접시의 세포는 HD에 대한 귀중한 통찰력과 치료법 테스트의 출발점을 제공할 수 있지만, 새로운 치료법의 안전성과 효과를 테스트하는 유일한 방법은 임상 시험을 수행하는 것입니다. 현재까지 유망한 비타민 기반 치료법(예: CoQ10)은 인간 임상 시험에서 성공적이지 못했습니다.
이러한 한계에도 불구하고, 스페인에서 HD 환자를 대상으로 비오틴과 티아민을 사용하여 HD 초기-중기 환자의 HD 진행을 변경할 수 있기를 희망하는 무작위 임상 시험이 설계되고 있습니다. 일부 연구자와 임상의는 시험 설계에 비교를 위한 위약 그룹이 포함되지 않은 이유에 대해 의문을 제기했지만, 임상 테스트는 논리적인 다음 단계일 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 비타민 보충제는 쉽게 시행할 수 있으며, 고용량 비오틴과 티아민 병용 치료는 이미 안전성이 입증되었습니다. 또한 두 비타민 모두 다양한 규제 기관의 승인을 받았으며 저렴한 비용으로 이용 가능합니다. 우리는 이러한 유형의 치료법이 BTBGD 환자에게 잘 견디고 안전하며 효과적이라는 증거가 있다는 사실에 고무되어 있으며, HD 환자를 대상으로 한 다가오는 임상 시험에 대한 더 많은 소식을 기대합니다.
