uniQure의 헌팅턴병 유전자 치료 업데이트

uniQure는 유전자 치료 전문 회사이며, 뇌 수술을 통해 투여되는 헌팅턴병(HD) 실험 약물인 AMT-130을 개발해 왔습니다. 이는 HD 치료를 위한 전례 없는 유전적 접근 방식이며, 첫 인체 시험에서는 안전성이 최우선 과제입니다. 6월 23일 목요일에 발표된 보도 자료와 공개 프레젠테이션에서는 수술을 받은 HD 환자 10명으로 구성된 첫 번째 코호트(그룹)의 안전성 및 헌팅틴 감소에 대한 12개월 데이터를 발표했습니다. HDBuzz는 또한 uniQure의 연구 개발 책임자인 리카르도 돌메치 박사와 인터뷰하여 공유된 내용에 대한 추가적인 설명을 들을 기회를 가졌습니다. 전반적으로 약물과 수술은 잘 견뎌졌으며, 현재까지 주요 안전성 문제는 발생하지 않았습니다. 이렇게 작은 그룹에서 헌팅틴 감소 데이터를 해석하는 것은 어려울 수 있지만, 현재까지의 결과는 유망해 보입니다. 이것이 무엇을 의미하고 이 연구의 다음 단계는 무엇인지 알아봅시다.

HD를 위한 최초의 유전자 치료제

이 시험의 기본 사항을 다시 한번 살펴보겠습니다. 유전자 치료는 생명체가 만들어지는 핵심 지시를 영구적으로 수정하는 것을 목표로 하는 기술입니다. 이러한 약물을 신체와 뇌의 여러 부분으로 운반하는 다양한 표적과 방법이 있지만, 핵심은 유전자 치료가 유전 질환을 근본적으로 치료하기 위해 영구적인, 한 번의 투여를 목표로 한다는 것입니다. 대부분의 HD 유전자 치료는 헌팅틴 유전자 또는 그 유전 메시지 분자인 RNA를 표적으로 하는 ‘헌팅틴 감소’라는 기술에 중점을 둡니다. 목표는 유전자를 끄고 뇌에 축적되는 유해한 헌팅틴 단백질의 양을 줄여 HD 증상 악화를 늦추는 것입니다.

uniQure는 AMT-130이라는 HD 유전자 치료제를 개발하고 있습니다. 이들은 인공 유전 물질 조각을 무해한 바이러스 안에 넣어 HD에 가장 많이 영향을 받는 뇌 부위인 선조체에 직접 전달하는 방식을 사용합니다. 이를 위해서는 두개골에 미세한 구멍을 뚫고 작은 바늘을 사용하여 바이러스를 뇌 깊숙한 곳의 6개 다른 위치에 주입하는 단일 수술 절차가 필요합니다. 이 약물은 많은 뇌세포로 퍼져나가 세포에 헌팅틴 단백질을 덜 만들도록 지시하는 일종의 유전적 미세 메시지를 생성하는 작은 공장을 만듭니다.

uniQure의 HD 임상 시험 현황

uniQure는 HD 유전자를 가진 돼지를 포함한 다양한 실험 모델과 동물에서 약물을 수년간 테스트했습니다. 그 후, 대형 동물 뇌에서 헌팅틴 감소를 안전하게 달성할 수 있을 것으로 보이자, 2020년에 HD-Gene-TRX1로 알려진 첫 인체 시험을 시작했습니다. 현재까지 미국과 유럽에서 이 시험의 여러 코호트(그룹)에 36명이 등록되어 있으며, 일부는 AMT-130 저용량을, 일부는 고용량을, 그리고 일부는 바늘을 사용하지 않고 약물을 투여하지 않지만 작은 구멍만 뚫는 모의 수술을 받았습니다.

지난주 uniQure의 보도자료와 투자자 대상 발표에서 HD 환자 10명으로 구성된 첫 번째 코호트의 일부 데이터가 공개되었습니다. 이 중 6명은 AMT-130 저용량을 투여받았고, 4명은 모의 수술을 받은 “대조군”에 속했습니다. 약물과 시술이 안전하고 내약성이 좋다는 것을 보여준 것 외에도, uniQure는 참가자 7명(AMT-130 그룹 4명, 대조군 3명)으로부터 헌팅틴 감소 데이터를 공유할 수 있었습니다.

매우 적은 수의 인원은 데이터가 가변적이며 신중하게 해석해야 함을 의미합니다. 그럼에도 불구하고, 이렇게 작은 그룹이라 할지라도 기대할 만한 이유가 있을 수 있습니다.

보도 자료에서 무엇이 공유되었나요?

6월 23일 보도자료에서는 수술 절차의 부작용, 1년 후 헌팅틴 수치, 그리고 뇌 건강 지표로 작용할 수 있는 NfL이라는 단백질에 대한 기본 데이터가 공유되었습니다. 본질적으로, 그들이 공유한 내용은 안전성을 최우선으로 다루고 있으며, 그 다음으로는 뇌세포가 치료에 어떻게 반응하는지를 보여주는 “생체 지표”와 약물이 의도한 대로 생물학적으로 작용하는지 여부를 측정하는 것(이를 “표적 결합”이라고 함)을 다룹니다.

안전성 & 내약성

이것은 해석하기 가장 간단한 부분이며 확실히 좋은 소식입니다. 10명의 참가자는 1년 동안 면밀히 추적 관찰되었으며, 그들이 경험한 주요 부작용은 수술과 관련이 있었고, 전반적으로 매우 잘 견뎌졌습니다. 수술은 하루의 대부분을 차지할 수 있으며, 한 명은 여러 시간 동안 움직이지 않아 혈전이 생겼지만, 곧 해결되었습니다. 다른 한 명은 수술 후 섬망(마취 후 가끔 발생하는 심각한 혼란 기간)을 경험했지만, 이 또한 빠르게 해결되었습니다. 이것들이 가장 심각한 부작용이었고, 경미한 부작용의 다른 예로는 수술 후 두통, 그리고 척수액 샘플 채취를 위한 요추 천자 후 통증이나 현기증이 있었습니다.

척수액 측정치

첫 번째 코호트의 참가자 10명은 수술 전(“기준선”)과 수술 후 1, 3, 6, 9, 12개월에 걸쳐 요추 천자를 받았습니다. 이는 uniQure가 헌팅틴 수치 변화뿐만 아니라 NfL과 같이 뇌 건강 상태를 파악하는 데 도움이 될 수 있는 다른 생체 지표들을 측정하기 위함이었습니다.

• 바이오마커: NfL의 일시적 증가

  바이오마커는 사람의 건강 측면을 파악하기 위해 측정할 수 있는 신체 내의 어떤 것입니다. HD와 같은 신경퇴행성 질환의 경우, 이상적인 바이오마커는 상태가 악화됨에 따라 신뢰할 수 있게 변화하고 치료를 통해 되돌아옵니다. 병든 뇌세포에서 방출되는 NfL은 HD가 진행됨에 따라 증가하는 경향이 있으므로, 인체 임상 시험의 일부로 점점 더 많이 측정되고 있습니다. 그러나 NfL의 단기적인 증가는 침습적인 뇌 수술로 인해 일시적으로 발생하는 것과 같이 뇌세포에 대한 다양한 유형의 스트레스를 나타낼 수도 있습니다. 예상대로, 약물을 투여받은 HD-Gene-TRX1 참가자들은 수술 직후 NfL이 증가했으며 서서히 기준선 수준으로 돌아왔습니다. 모의 수술을 받고 바늘이나 약물을 투여받지 않은 사람들의 경우, NfL 수치는 해당 기간 동안 거의 동일하게 유지되었습니다.

• 표적 결합: 헌팅틴 수치 감소

  생물학적 관점에서 uniQure 치료법의 목표는 헌팅틴 유전자에 의해 생성되는 유전적 “메시지”를 표적으로 삼아 뇌세포에서 헌팅틴 단백질이 덜 생성되도록 하는 것입니다. 따라서 AMT-130의 경우, “표적 결합”은 헌팅틴 수치 감소를 의미합니다. 그들은 참가자 중 일부에게서만 정확한 전후 측정을 할 수 있었지만, 이러한 난관에도 불구하고 AMT-130이 헌팅틴 단백질을 감소시키는 것으로 보입니다. 약물을 투여받은 사람들의 경우, 헌팅틴 수치가 시간이 지남에 따라 감소했으며, 12개월째에는 평균 약 50% 낮아졌습니다. 모의 수술 그룹의 사람들은 척수액 내 헌팅틴 수치에 많은 변동성을 보였지만, 비교적 안정적으로 보였습니다. 다시 말하지만, 통계적 유의미성을 논하기에는 표본 수가 너무 적지만, 전반적으로 이 약물은 의도된 대로 작용하는 것으로 보입니다.

헌팅틴 측정의 어려움

이상적으로는 치료 전후 뇌에서 헌팅틴 수치를 직접 확인할 수 있는 영리한 방법이 있을 것입니다. 그리고 과학자들은 바로 그렇게 할 수 있도록 추적자를 개발 중입니다. 하지만 이것들은 아직 약물 시험에 사용할 준비가 되지 않았습니다. 대신, 과학자들은 척수액에서 발견되는 극소량의 헌팅틴 단백질을 대리 지표로 측정하며, 이러한 측정은 HD 연구 분야 전체에 기술적인 과제입니다. uniQure 연구의 이 부분에 참여한 10명 중 연구자들은 7명에게서만 신뢰할 수 있는 헌팅틴 감소 데이터를 얻을 수 있었습니다. 약물을 투여받은 4명과 모의 치료를 받은 3명입니다. 이는 우리가 매우 적은 수의 사람들의 데이터를 보고 있다는 것을 의미하므로, 상황이 올바른 방향으로 가는 것처럼 보이지만 여전히 신중해야 합니다.

또 다른 고려 사항은 이 데이터에 따르면 uniQure의 약물이 AMT-130 저용량을 투여받은 사람들에게서 건강한 헌팅틴과 유해한 헌팅틴 모두를 약 50% 감소시킨다는 것입니다. 공개 발표에서는 더 긴 노출이나 더 높은 용량이 헌팅틴을 “너무 많이” 감소시킬 수 있는지에 대한 질문이 제기되었지만, 여러 가지 이유로 그럴 가능성은 낮아 보입니다.

uniQure가 동물 모델에서 발표한 연구는 약물의 고용량이 수년간 안전하고 잘 견뎌졌음을 보여줍니다. 사람의 경우, 현재까지의 데이터는 헌팅틴 수치가 시간이 지남에 따라 점점 더 낮아지는 것을 보여주지만, uniQure는 동물 모델 실험에서 보았듯이 12개월 후에는 감소가 안정될 것으로 예상합니다. 또한 약물의 고용량이 저용량보다 헌팅틴 수치를 훨씬 더 많이 낮추지는 않는다는 것을 보여줍니다. 대신, 약물이 뇌의 더 많은 부분으로 퍼져나가므로 더 많은 영역에서 동일한 수준의 감소가 관찰되며, 이는 유익할 것이라고 생각합니다.

마지막으로, 미국과 유럽에는 이미 AMT-130 고용량을 투여받은 여러 시험 참가자들이 있으며, 현재까지 그들 중 누구도 주요한 위험한 부작용을 겪지 않았습니다.

그렇다면 AMT-130의 다음 단계는 무엇일까요?

이 초기 데이터는 AMT-130이 과학자들이 희망했던 대로, 즉 헌팅틴 수치를 낮추는 역할을 하고 있다는 점에서 고무적이지만, 이것이 HD를 치료하는 약물이 되기까지는 아직 갈 길이 멉니다. 여러 가지 시나리오가 가능하며, 이 모든 것은 uniQure가 2023년 2분기에 발표할 결과에 달려 있습니다.

최상의 시나리오이자 아마도 가능성이 낮은 시나리오(하지만 희망할 수는 있습니다!)는 다음 데이터 발표에서 매우 긍정적인 결과가 나올 것이며, 이는 uniQure가 가능한 한 빨리 HD 환자를 치료하기 위해 약물의 신속 승인을 추진하도록 유도할 수 있습니다. 더 가능성이 높지만, 이 단계에서는 여전히 희망 사항인 것은 다음 데이터 업데이트가 지금까지 우리가 내린 잠정적인 결론, 즉 약물이 안전해 보이고 헌팅틴을 낮춤으로써 표적에 작용하며, 어쩌면 증상 개선 또는 HD 진행 속도 둔화의 일부 징후를 보일 수 있다는 것을 뒷받침하는 것입니다. 이러한 시나리오에서 uniQure는 100명 이상의 환자를 등록하고 대조군과 치료군으로 나누어 훨씬 더 큰 3상 연구를 시작할 가능성이 높으며, 이는 더 많은 인구에서 약물이 과학자들이 희망하는 대로, 즉 HD 진행을 늦추거나 멈추는 역할을 하는지 여부를 판단하기 위해서입니다.

하지만 2023년 결과가 우리가 희망하는 바가 아닐 가능성에도 대비해야 합니다. 한 가지 가능성은 약물이 계속 안전하지만 헌팅틴 수치가 낮아지지 않는 것입니다. 이것이 보이는 것만큼 나쁘지 않을 수도 있습니다. AMT-130의 측정 가능한 효과를 보려면 시간이 좀 걸릴 수도 있고, 이 단계에서는 무엇을 기대해야 할지 알 수 없습니다. 최악의 시나리오는 치료를 받은 사람들에게서 HD 징후가 더 빠르게 진행되는 것처럼 보일 수 있다는 것입니다. 이는 토미너센(tominersen) 시험 결과와 유사합니다. 이 경우 uniQure는 처음부터 다시 시작해야 할 것입니다.

모든 추측을 제쳐두고, uniQure는 수술을 개선하기 위한 구체적인 조치를 취하고 있으며, 이번 임상시험 결과가 긍정적일 경우 AMT-130 접근성 확보를 계획하고 있습니다. 이 “단회” 치료법의 한 가지 단점은 시술 자체가 하루 종일 걸린다는 것입니다. 세 번째 환자 코호트에서는 uniQure가 완료하는 데 반나절밖에 걸리지 않는 훨씬 짧은 버전의 수술을 시험할 계획입니다.

종합적으로 볼 때, uniQure의 예비 안전성 및 헌팅틴 감소 결과는 고무적입니다. 이 전례 없는 유전자 치료 시험에 참여한 용감한 참가자들에게 감사드리며, 다음 데이터 발표를 간절히 기다립니다.

자세히 알아보기

• uniQure, 헌팅턴병 치료를 위한 AMT-130 유전자 치료제 1/2상 임상 시험의 저용량 코호트 업데이트 발표