성공! ASO 약물이 헌팅턴병 환자들의 변이 단백질 수치를 감소시켰다
Ionis와 Roche의 놀라운 소식입니다! HTTRx 약물이 척수액에서 유해한 헌팅틴 단백질을 성공적으로 낮췄습니다
1993년 헌팅턴병 유전자 발견 이후 헌팅턴병 분야에서 가장 큰 돌파구 중 하나로 기록될 만한 발표에서, Ionis와 Roche는 오늘 헌팅틴 저해 약물 IONIS-HTTRx의 첫 인체 임상 시험이 신경계에서 변이 헌팅틴을 감소시키며, 안전하고 내약성이 좋다는 것을 입증했다고 발표했습니다.
이 헌팅틴 저해라는 것이 대체 무엇일까요?
헌팅턴병에 대해 우리가 가장 기대하는 치료법은 헌팅틴 저해라고 불립니다. 이 접근법을 또한 유전자 침묵이라고 들을 수도 있지만, 우리가 설명하듯이 헌팅틴 저해가 더 정확합니다.
모든 사람은 헌팅턴병 유전자를 두 벌 가지고 있습니다 — 하나는 엄마에게서, 다른 하나는 아빠에게서 물려받은 것입니다. 헌팅턴병에 걸릴 운명인 사람들에게서는, 이 헌팅턴병 유전자 복사본 중 하나가 매우 특정한 방식으로 변형되거나 돌연변이됩니다.
헌팅턴병 유전자 시작 부분 바로 근처에는 반복 서열이 있는데, 과학자들이 DNA를 설명하는 데 사용하는 코드로 읽으면 C-A-G입니다. 헌팅턴병에 걸리지 않는 사람들은 이 서열이 약 20회 반복되지만, 헌팅턴병에 걸릴 운명인 사람들은 더 길어서, 보통 40개 이상의 CAG 반복을 가집니다.
우리 세포는 유전자를 단백질을 만드는 레시피로 사용합니다 — 세포 내에서 유용한 일을 하는 작은 분자 기계들입니다. 세포가 특정 단백질을 더 많이 만들어야 할 때, DNA와 밀접하게 관련된 RNA라는 화학 물질로 지시 사항의 복사본이 만들어집니다. 과학자들은 유전자의 이 임시 복사본을 메신저 RNA라고 부르는데, 이는 각 유전자의 정보를 DNA에서 세포의 단백질 생성 기계로 전달하기 때문입니다.
이는 세포 내에서 헌팅턴병 돌연변이 정보를 찾을 수 있는 곳이 한 군데 이상이라는 것을 의미합니다 — 사람들의 DNA에서 발견되는 비정상적으로 긴 반복 서열은 메신저 RNA로도 복사됩니다. 궁극적으로 세포는 이 RNA 메시지를 단백질, 즉 헌팅틴 단백질을 구성하는 지시 사항으로 사용합니다.
헌팅턴병에 대한 대부분의 연구는 뇌세포가 오작동하고 죽게 만드는 것이 유전자나 메신저가 아니라 헌팅틴 단백질이라고 시사합니다. 그러나 우리가 확실히 아는 것은 헌팅턴병을 가진 모든 사람이 독성 단백질의 청사진 역할을 하는 헌팅턴병 유전자의 돌연변이 복사본을 가지고 있다는 것입니다. 이것은 새로운 치료법을 개발하기 위해 노력하는 우리에게 변이 헌팅턴병 유전자를 최우선 표적으로 만듭니다.
지난 수십 년간 과학의 급속한 발전은 과학자들에게 특정 유전자를 선택적으로 차단할 수 있는 큰 도구 상자를 제공했습니다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드와 같은 일부 기술은 수십 년 동안 존재해 왔습니다. 특히 CRISPR/Cas9와 같은 유전자 편집 도구와 같은 새로운 기술은 지난 몇 년 동안에야 발견되고 개발되었습니다.
기술의 세부 사항은 다르지만, 헌팅턴병 분야에서는 모두 흥미로운 잠재적 응용 분야를 가지고 있습니다 — 헌팅틴 단백질의 양을 줄이는 것입니다. 이러한 다양한 침묵 도구를 사용한 수많은 동물 실험에서, 연구자들이 비정상적인 헌팅틴 유전자를 차단했을 때, 헌팅턴병 동물 모델은 호전되거나 애초에 병에 걸리지 않았습니다.
그것은 멋진 과학이지만, 아무도 쥐나 초파리, 벌레의 헌팅턴병을 치료하는 것에 진정으로 신경 쓰지 않습니다. 우리는 우리에게 가장 중요한 종, 즉 헌팅턴병을 가진 인간의 헌팅턴병을 치료하고 싶습니다.
상기: 이 약물과 임상 시험의 역사는 무엇일까요?
존재하는 모든 헌팅틴 저해 기술 중에서, 가장 발전된 접근법은 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 ASO라고 불립니다. 이것들은 세포에 자유롭게 들어갈 수 있는 짧고, 맞춤 제작되며, 화학적으로 변형된 DNA 조각입니다. 일단 세포 안으로 들어가면, 특정 메신저 RNA를 찾아 파괴하는 데 도움을 줍니다 — 이 경우, 세포에게 헌팅틴 단백질을 만드는 방법을 지시하는 RNA입니다.
캘리포니아 칼스배드에 위치한 Ionis 제약은 수십 년 동안 다양한 질병에 대한 ASO를 개발해 왔습니다. 몇 년 전, 그들은 헌팅턴병이 자신들의 기술에 완벽하게 적합하다는 것을 깨달았습니다. 왜냐하면 동물 실험에서 뇌의 헌팅틴 단백질 수치를 줄이면 헌팅턴병과 유사한 증상이 개선된다는 것을 알고 있기 때문입니다.
“1/2a상 연구에서, IONIS-HTTRx로 치료받은 환자들 사이에서 용량 의존적인 변이 헌팅틴 감소가 관찰되었습니다.”
작년에 Ionis는 또 다른 뇌 질환인 척수성 근위축증(SMA)에 대한 ASO로 큰 성공을 거두었습니다. 이 임상 시험들은 척수액에 투여된 ASO가 이 끔찍하고 치명적인 질병을 가지고 태어난 아기들의 상태를 개선하는 데 도움이 될 수 있는지 테스트했습니다. 기본 기술은 같지만, 다른 유전자를 표적으로 삼았습니다.
Ionis SMA 임상 시험에 참여한 아이들이 너무 잘해서 규제 당국은 그들에게 임상 시험을 조기 중단하도록 요청했습니다. 이는 위약을 투여받는 아이들을 포함하여 연구에 참여한 모든 아이들이 약물을 받을 수 있도록 하기 위함이었습니다. 기본적으로, 질병이 정상적인 과정을 따랐다면 아이들은 점차 약해지고 사망했을 것입니다. 그러나 약물로 치료받은 많은 아이들은 더 강해지고 훨씬 더 오래 살았습니다.
Ionis의 SMA 약물은 이후 미국, EU 및 다른 많은 국가에서 승인되었으며, 현재 전 세계 SMA 어린이들에게 투여되고 있습니다.
그렇다면, 헌팅턴병은 어떨까요?
Ionis는 2000년대 초부터 헌팅턴병에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 연구를 진행해 왔습니다. 처음에는 단순 세포에서 시작하여 여러 다른 동물 종으로 확장했습니다. 그들이 관찰한 효과는
2015년 7월, 헌팅턴병 분야에서 지금까지 가장 흥미로운 약물 임상 시험이 시작되었습니다 — 헌팅틴 단백질 생성을 줄이도록 설계된 ASO가 실제로 헌팅턴병 환자들에게 투여된 시험이었습니다. 이 임상 시험은 약물의 안전성과 약물이 설계된 대로 헌팅틴 단백질 생성을 줄일 수 있는지 여부를 테스트하기 위해 고안되었습니다. 우리는 이 임상 시험의 시작에 정말 흥분했으며, 임상 시험 시작에 대해 여기에 글을 썼습니다.
어떤 약물 개발 노력에서든 첫 번째 목표는 약물이 독성 부작용을 가지지 않도록 보장하는 것입니다. 역사는 좋은 생각처럼 보였지만 사람에게 투여했을 때 예상치 못한 부작용을 일으킨 약물의 많은 예를 제공합니다.
이를 염두에 두고, Ionis와 Roche는 약물이 사람에게 투여되었을 때 안전한지 여부를 결정하는 것을 주요 목표로 하는 연구를 설계했습니다. 이는 약물 개발 과정의 첫 번째 단계여야 합니다.
이 첫 번째 연구에는 독일, 캐나다, 영국에서 초기 헌팅턴병 증상을 가진 46명이 등록되었습니다. 임상 시험은 2015년 7월에 시작되어 2017년 11월에 종료될 예정이었습니다. 보시다시피, 전체 임상 시험은 예정대로 진행되었는데, 이는 항상 일어나는 일은 아닙니다!
결과에 대해 이야기하기 전에, 사람들이 명심해야 할 몇 가지 중요한 세부 사항이 있습니다. 첫째, ASO 약물은 알약 형태로 삼키면 뇌로 들어가지 않습니다. 결과적으로, 뇌 질환용 ASO 약물은
둘째, 이 연구에는 위약군이 포함되었습니다. 이는 일부 참가자들이 모든 단계를 거쳤지만, 약물이 없는 주사를 받았다는 것을 의미합니다. 이것은 임상 시험의 절대적으로 중요한 구성 요소입니다 — 만약 약물을 투여받지 않은 그룹이 없다면, 우리가 관찰하는 변화가 약물 때문이지 다른 요인 때문이 아니라고 어떻게 확신할 수 있을까요?
마지막으로, 용량입니다. 연구자들이 사람에게 약물을 처음 투여할 때는 항상 매우 낮은 용량으로 시작합니다. 이러한 임상 시험은 공식적으로 다중 용량 증량 연구라고 불리는데, 첫 참가자들은 낮은 용량을 받고, 나중에 참여하는 참가자들은 더 높은 용량의 약물을 받습니다. 이는 의사들이 각 새로운 용량의 사람들을 신중하게 모니터링하여 치료의 모든 부정적인 효과를 조기에 발견할 수 있도록 합니다.
지금 무슨 일이 일어났을까요?
12월 11일 월요일, Ionis는 IONIS-HTTRx의 첫 연구 주요 결과를 설명하는 보도 자료를 발표했습니다. 헤드라인은 “Ionis 제약, 헌팅턴병 환자 대상 성공적인 1/2a상 연구 후 IONIS-HTTRx를 파트너에게 라이선스”였습니다. 또한 “변이 헌팅틴 단백질의 용량 의존적 감소 관찰”이라고 언급했습니다.
이것에 대해 얼마나 흥분해야 할지 궁금하다면 — HDBuzz 편집자 두 명 모두 보도 자료를 보고 기쁨의 춤을 살짝 추었습니다. 이것은 정말 큰 뉴스입니다!
이것이 왜 그렇게 흥미로운지 곧 설명하겠지만, 몇 가지 명심해야 할 사항이 있습니다.
첫째 — 안전성입니다. Ionis와 Roche는 약물이 안전하지 않다는 어떤 징후도 찾기 위해 임상 시험 참가자들을 매우 신중하게 모니터링했습니다. 보도 자료에서 Ionis는 다음과 같이 보고했습니다. “1/2a상 연구에서 관찰된 IONIS-HTTRx의 안전성 및 내약성 프로파일은 지속적인 개발을 지지합니다.” 이는 참가자들에게서 중대한 안전성 문제가 관찰되지 않았음을 의미하며, 따라서 헌팅턴병 약물 개발의 첫 번째 장애물이 제거되었고 다음 단계로 나아갈 수 있습니다.
기억하세요 — 이 임상 시험은 IONIS-HTTRx가 헌팅턴병 증상이나 진행에 도움이 된다는 것을 증명하기 위해 설계된 것이 아닙니다. 이 연구의 주요 목표는 약물이 안전하다는 것을 확립하는 것이었습니다. 새로운 약물을 사람의 몸에 처음 투여할 때는 예상치 못한 안전성 문제가 발생할 경우 가능한 한 적은 사람에게 노출시키고 싶을 것입니다.
또한, 이 연구는 짧았다는 것을 기억하세요 — 각 환자는 4개월 동안만 주사를 받았습니다. 이는 헌팅턴병 진행 속도의 변화를 찾기에는 너무 짧은 시간입니다. IONIS-HTTRx가 기적의 약물이 된다 하더라도, 4개월 치료 후 증상에 미치는 영향은 미미할 수 있으며, 우리는 그렇게 작은 임상 시험에서 이를 감지할 것으로 기대하지 않습니다.
그러므로 — 그리고 이것은 정말 중요한 메시지입니다 — 약물이 사람들의 헌팅턴병 증상을 개선했는지 여부는 아직 알 수 없습니다.
그러나 이 임상 시험은 한 가지 중요한 면에서 안전성을 넘어설 수 있었습니다. 임상 시험 참가자들이 약물 용량을 투여받을 때마다, 뇌와 척수를 감싸는 뇌척수액 샘플이 채취되었습니다.
이전 연구는 뇌척수액에서 헌팅틴 단백질 수치를 측정할 수 있음을 입증했습니다. 헌팅턴병이 진행되는 동안 세포가 병들면서 일부 내용물이 뇌 주위를 순환하는 이 액체로 유출되는 것으로 보입니다.
“이제 핵심은 IONIS-HTTRx가 질병 진행을 늦추는지 테스트하기 위해 더 큰 임상 시험으로 신속하게 나아가는 것입니다.”
IONIS-HTTRx와 같은 헌팅틴 저해 치료법의 목표는 취약한 뇌세포에서 헌팅틴 단백질의 양을 줄이는 것이므로, 이론적으로 이것은 약물이 의도한 대로 작동하는지 여부를 알 수 있는 좋은 방법을 제공합니다. 우리는 단순히 약물 치료 전후에 뇌척수액에서 헌팅틴 단백질 수치를 측정합니다.
우리는 오늘 Ionis의 보도 자료에서 가장 흥미로운 소식이 이것이라고 생각합니다. “1/2a상 연구에서, IONIS-HTTRx로 치료받은 환자들 사이에서 용량 의존적인 변이 헌팅틴 감소가 관찰되었습니다.” Ionis의 수석 과학자인 프랭크 베넷은 관찰된 감소가 “우리의 기대를 상당히 뛰어넘었다”고까지 말했습니다.
이는 IONIS-HTTRx로 치료받은 환자들이 뇌척수액에서 헌팅틴 단백질 감소를 보인다는 것을 의미합니다. 이 결과에 따르면, 약물이 의도한 대로 작동하고 있으며, 헌팅틴 저해가 달성된 것으로 보입니다!
용량 의존적이라는 것은 약물의 용량이 높을수록 척수액 내 헌팅틴 수치가 낮아진다는 것을 의미합니다. 이는 관찰된 효과가 치료의 다른 측면이 아니라 약물 때문이라는 정말 좋은 증거입니다.
이제 어떻게 될까?
이것은 큰 성과이며, 헌팅턴병 커뮤니티의 모든 사람은 힘든 임상 시험에 참여한 용감한 자원봉사자들과 그들의 가족 및 간병인들에게 감사해야 합니다. 또한 이 접근법을 믿고 이 지점에 도달하기 위해 수년 동안 노력한 Roche, 특히 Ionis에게도 감사해야 합니다.
하지만 아직 끝이 아닙니다! 다음은 무엇일까요?
첫째, 헌팅턴병 증상의 경과에 영향을 미치기 위해 충분한 수의 사람들과 충분히 긴 치료 기간을 가진 임상 시험을 수행해야 합니다. 이 첫 번째 임상 시험의 성공은 수백 명의 헌팅턴병 환자를 대상으로 하는 더 큰 연구를 가능한 한 빨리 시작할 수 있는 발판을 마련했습니다.
이 연구에 참여한 연구자들은 다음 임상 시험의 필요성이 얼마나 시급한지 알고 있습니다. 보도 자료에서 연구의 주 연구자인 사라 타브리지 교수는 “이제 핵심은 IONIS-HTTRx가 질병 진행을 늦추는지 테스트하기 위해 더 큰 임상 시험으로 신속하게 나아가는 것입니다”라고 말했습니다. 오늘 발표된 Roche의 확고한 참여 결정은 그러한 임상 시험이 곧 있을 것이라는 좋은 신호입니다. 세부 사항이 공개되는 대로 HDBuzz에서 읽으실 수 있을 것입니다.
오늘은 헌팅턴병 커뮤니티에 있어 위대한 날이며, 2018년에 더욱 흥미로운 연구를 향한 길을 열어줍니다. 역사상 처음으로, 헌팅턴병 환자들은 뇌의 헌팅틴 단백질 양을 줄이는 것으로 알려진 약물로 치료받고 있습니다. 다음 임상 시험을 수행하기 전까지는 이것이 헌팅턴병의 영향을 줄이는지 알 수 없을 것입니다. 그리고 약물이 단기적으로 안전하다는 것을 알지만, 장기적인 부작용에 대해서도 신중하게 지켜봐야 할 것입니다. 하지만 우리는 새로운 흥분과 희망을 가지고 이 문제에 직면하고 있습니다. 이것은 우리가 바랄 수 있었던 최고의 이른 크리스마스 선물입니다.
