시간의 지도를 통해: 뇌에서 탄생부터 헌팅턴병 추적

생쥐 모델에 대한 새로운 연구는 헌팅턴병(HD)이 증상이 나타나기 훨씬 전부터 시간이 지남에 따라 뇌 발달을 어떻게 방해하는지 밝혀냈습니다. 연구자들은 뇌의 어느 부분에서 유전자가 활성화되는지 매핑하는 기술인 첨단 시퀀싱 도구와 공간 전사체학을 사용하여, 헌팅턴병에서 일부 뇌세포가 다른 세포보다 더 취약한 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있는 초기 경고 신호를 발견했습니다.

이것이 중요한 이유

우리는 헌팅턴병이 헌팅틴 유전자 내 C-A-G라는 유전적 염기 서열의 반복으로 인해 발생한다는 것을 알고 있습니다. 헌팅턴병에 걸리지 않는 사람들은 35개 이하의 CAG 반복을 가지는 반면, 헌팅턴병에 걸리는 사람들은 36개 이상의 CAG 반복을 가집니다.

모든 세포가 이러한 유전적 오류를 가지고 있지만, 특정 뇌세포는 훨씬 더 심한 영향을 받아 조기에 사멸합니다. 우리가 아직 완전히 이해하지 못하는 것은 그러한 세포가 왜 더 취약한지, 또는 증상이 나타나기 훨씬 전부터 뇌에서 조용히 어떤 일이 일어나 그들을 더 취약하게 만드는지입니다.

캘리포니아 대학교 어바인 캠퍼스의 레슬리 톰슨 박사와 마라 번스 박사가 이끄는 새로운 연구에서, 연구팀은 그 미스터리를 파고들었습니다. 그들은 “공간 전사체학”과 “단일 세포 시퀀싱”이라는 강력한 기술 조합을 사용했습니다.

공간 전사체학은 화려하게 들리지만(실제로 그렇습니다!), 그 이름은 무엇을 하는지 단서를 제공합니다. 이 기술은 DNA에서 단백질로 변환되기 전에 생성되는 짧은 유전 메시지인 전사체를 뇌 샘플에 공간적으로 매핑합니다. 따라서 뇌 이미지에서 유전 메시지가 어디에 있는지 보여주는 데 사용될 수 있습니다. 연구자들은 이 기술을 사용하여 헌팅턴병 모델 생쥐의 평생에 걸친 변화를 매핑했습니다.

단일 세포 시퀀싱은 샘플 내 각 개별 세포의 유전 메시지를 살펴봅니다. 이 두 가지 기술은 모두 풍부한 데이터를 제공하며 헌팅턴병으로 인해 뇌 내부에서 무슨 일이 일어나고 있는지에 대한 상세한 지도를 만드는 데 도움이 됩니다.

흥미롭게도, 그들은 몇 가지 놀라운 사실을 발견했습니다! 그들의 연구는 유전자 활동의 변화가 태어날 때부터 시작되어 세포 유형 및 특정 영역별로 진화하며, 특히 선조체(움직임, 동기 부여, 감정을 제어하는 ​​중앙 뇌 영역)와 피질(인지, 움직임, 계획과 같은 것을 제어하는 ​​바깥쪽 주름진 부분)에 영향을 미친다는 것을 시사합니다. 이 두 뇌 영역은 헌팅턴병에 의해 크게 영향을 받습니다. 이러한 뇌 영역에서 변화가 언제 어떻게 발생하는지에 대해 더 많이 알면 헌팅턴병의 선택적 취약성 미스터리를 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다.

헌팅턴병 뇌의 취약 영역: 선조체와 피질

우리는 헌팅턴병이 모든 뇌세포에 동일하게 영향을 미치지 않는다는 것을 알고 있습니다. 뉴런을 지지하는 역할을 하는 신경교세포와 같은 일부 유형의 세포는 뉴런과 같은 방식으로 사멸에 취약하지 않습니다.

그러나 뉴런 자체도 선택적으로 취약합니다. 일부 유형은 특히 사멸에 취약한 반면, 다른 유형은 후기 단계에서도 놀랍도록 회복력이 있습니다. 가장 많이 영향을 받는 세포 중에는 중간 가시 뉴런(MSN)이 있는데, 이는 움직임, 동기 부여, 학습을 조절하는 데 중요한 뇌 영역인 선조체의 대부분을 구성합니다.

MSN은 뇌 회로에서 중요한 “중계소” 역할을 하며, 도파민 신호를 전달하고 운동 조절을 미세 조정합니다. 헌팅턴병에서 이 뉴런들은 기능 변화를 보이고 결국 사멸하는 첫 번째 세포 중 하나입니다. 새로운 연구는 신생아 헌팅턴병 생쥐에서도 MSN이 Drd1 및 Tac1과 같은 정체성 유전자의 증가된 수준을 포함하여 비정상적인 유전자 활성화를 보이기 시작하며, 이는 나중에 감소한다는 것을 보여줍니다. 이는 세포가 붕괴되기 전에 초기에 “과도하게 보상”하고 있을 수 있음을 시사합니다.

한편, 고등 사고와 의사 결정을 관장하는 또 다른 뇌 영역인 피질에서는 연구자들이 다음의 발현 감소를 발견했습니다. 뉴런 발달에 중요한 핵심 유전적 허브인 Tcf4. 이러한 피질 변화는 일찍 시작되어 질병 진행 전반에 걸쳐 지속되며, 헌팅턴병이 피질이 성숙하는 방식에도 미묘하게 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

뇌 매핑의 새로운 시대

최근까지 헌팅턴병에 의해 어떤 유전자가 다르게 활성화되는지 알고 싶을 때 대부분의 연구는 “벌크 RNA 시퀀싱”이라는 방법에 의존했습니다. 이 기술은 강력하지만 큰 단점이 있습니다. 어떤 유전자가 활성화되는지 측정하려면 과학자들이 먼저 뇌 조직을 갈아야 합니다. 이는 샘플 내 모든 세포 유형(취약하고 회복력 있는 뉴런, 신경교세포, 심지어 혈관 세포까지)의 유전 메시지가 뒤섞인다는 것을 의미합니다.

벌크 RNA 시퀀싱은 도시의 모든 대화를 한 번에 녹음하여 하나의 오디오 트랙으로 섞는 것과 같습니다. 전체적인 소음은 들리겠지만, 그것이 교실의 선생님에게서 나온 것인지, 거리의 버스커에게서 나온 것인지, 아니면 놀이터의 아이에게서 나온 것인지는 알 수 없습니다. 이를 해결하기 위해 이 연구의 연구자들은 두 가지 새로운 접근 방식을 사용했습니다.

• 공간 전사체학: 이 방법은 조직 조각을 온전하게 유지하면서 유전자 활동을 측정하기 때문에 큰 진전입니다. 이는 뇌를 조감도로 촬영하여 어떤 영역이 유전적 활동에서 “시끄러운지” 또는 “조용한지”를 색깔 점으로 보여주는 것과 같습니다. 해상도는 각 개별 세포의 신호를 포착하지는 못하지만, 수십 개의 세포 그룹에서는 가능합니다. 결정적으로, 이 방법은 벌크 방법이 지우는 “어디” 정보를 보존합니다.
• 단일 핵 RNA 시퀀싱(일명 snRNA-seq): 여기서는 과학자들이 훨씬 더 가까이 확대합니다. 전체 뇌 조각으로 작업하는 대신, 개별 세포를 분리하여 유전적 활동을 하나씩 읽어냅니다. 이는 뇌라는 도시에서 누가 말하고 있는지(뉴런, 성상교세포, 미세아교세포 또는 희소돌기아교세포) 그리고 각 세포 유형이 무엇을 말하고 있는지를 밝혀냅니다. 그러나 단점은 이 방법이 공간적 맥락을 잃는다는 것입니다. 누가 말하고 있는지는 알지만, 도시의 어디에 있는지는 알 수 없습니다.

헌팅턴병 생쥐의 수명에 걸친 타임라인에 이 두 가지 방법을 결합함으로써, 연구팀은 공간 전사체학에서 “어디” 정보를, 단일 세포 시퀀싱에서 “누구” 정보를 얻어 두 가지 장점을 모두 취했습니다. 이를 통해 그들은 헌팅턴병이 어떻게 전개되는지에 대한 시간 경과에 따른 공간 지도를 구축할 수 있었습니다. 이를 통해 그들은 유전자 변화를 출생, 초기 증상, 후기 질병의 세 단계에 걸쳐 특정 세포 유형 및 뇌 영역과 연결했습니다. 이 접근 방식은 이전 기술보다 더 미묘한 차이를 제공하며 헌팅턴병과 같은 복잡한 질병을 이해하기 위한 새로운 가능성을 열어줍니다.

주요 연구 결과

• 아주 초기부터의 재편성: 심지어 태어날 때부터 헌팅턴병 생쥐는 이미 변화된 유전자 활동을 보입니다. 선조체에서는 미토콘드리아 유전자(에너지 생산을 제어하는 유전자)가 손상되었습니다. 피질에서는 뇌 발달에 중요한 Tcf4라는 유전자가 감소했습니다. 이는 피질 뉴런이 조직화되고 연결되는 방식에 영향을 미칠 수 있습니다.
• 시간에 따른 변화: MSN은 이 특정 유형의 뉴런을 정의하는 데 도움이 되는 정체성 유전자의 초기 증가를 보였습니다. 시간이 지남에 따라 이러한 경향은 변하는 것으로 보이며, 정체성 유전자 수준은 감소합니다. 연구자들은 미토콘드리아 결핍과 같이 MSN 손상에 기여할 수 있는 다른 변화들을 확인했는데, 이는 명백한 증상 발현 이전에 선조체에서 시작되어 다른 뇌 영역으로 퍼지는 것으로 보입니다.
• 통신 장애: 세포 간 신호 전달 경로를 조사함으로써, 연구팀은 에너지 사용과 뉴런 건강의 균형을 맞추는 데 관여할 수 있는 신경펩타이드 Y (NPY) 신호 전달의 시간 의존적 변화를 발견했습니다.

미래를 내다보며: 이해와 개입을 위한 새로운 길

이 연구는 헌팅턴병 뇌의 단면을 제공하는 것을 넘어, 헌팅턴병이 진행됨에 따라 상황이 어떻게 변하는지에 대한 타임랩스 지도를 제공합니다. 공간 및 단일 세포 데이터를 결합함으로써, 이 연구는 헌팅턴병의 초기 영향이 아마도 출생만큼 일찍 시작되어 시간이 지남에 따라 서서히 구축된다는 것을 보여줍니다.

하지만 출생 시 확인된 변화가 뇌가 보상할 수 없다는 것을 의미하지는 않는다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 분명히 뇌는 보상할 수 있습니다! 헌팅턴병 유전자를 가진 사람들은 일반적으로 수십 년 동안 완전히 건강한 삶을 삽니다. 이것이 의미할 수 있는 것은 이러한 초기, 미묘한 변화가 나중에 세포를 민감하게 만들어 사멸에 더 취약하게 만들 수 있다는 것입니다. 따라서 수십 년 동안 분자적 손상을 막을 수 있지만, 시간이 지남에 따라 너무 많은 부담이 됩니다.

이러한 통찰력은 헌팅턴병 커뮤니티에 몇 가지 시사점을 제공합니다.

• 치료 시기: 초기 유전자 변화가 취약성에 기여한다면, 증상이 나타나기 전이라도 뇌 발달을 안정화하는 것을 목표로 하는 치료법이 가치 있을 수 있습니다.
• 표적 전략: 어떤 세포가 먼저 어떻게 변하는지 이해하는 것은 더 정밀한 치료법을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다. 일부 변화는 일찍 시작될 수 있지만, 뇌 자체의 보상 메커니즘에 의해 균형을 이룹니다. 이러한 자연 방어 메커니즘을 연구하는 것은 처음부터 질병에 맞서 싸울 새로운 방법을 밝혀낼 수 있습니다.
• 바이오마커 개발: 미토콘드리아 스트레스 또는 Tcf4 하향 조절과 같은 패턴은 언젠가 질병 발병을 더 정확하게 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

가장 중요하게는, 이 연구는 빅데이터 뇌 매핑 도구의 중요성이 커지고 있음을 강조하며, 연구자들이 벌크 평균을 넘어 개별 세포, 실제 조직에서 시간에 걸쳐 무슨 일이 일어나고 있는지 진정으로 이해하도록 돕습니다. 이 연구는 생쥐 모델에서 수행되었지만, 인간 뇌에서 헌팅턴병의 가장 초기 분자적 파동을 이해하고 지도가 바뀌기 전에 언젠가 우리가 어떻게 개입할 수 있을지에 대한 중요한 토대를 마련합니다.

요약

• 고급 매핑 도구: 공간 전사체학 및 단일 세포 시퀀싱을 결합하면 헌팅턴병에서 어디와 어떤 세포가 변형되는지 모두 밝혀집니다.
• 초기 시작: 헌팅턴병 생쥐의 유전자 활동 변화는 출생 시부터 시작되며, 특히 뇌에서 가장 영향을 받는 영역인 선조체와 피질에서 두드러집니다.
• 시간에 따른 역동적인 변화: 취약한 영역의 뉴런은 정체성 유전자의 초기 과활성화를 보이며, 이는 질병이 진행됨에 따라 나중에 감소합니다.
• 에너지 및 통신 결함: 미토콘드리아 및 신경펩타이드 신호 전달 경로가 손상되어 뉴런 건강에 영향을 미칩니다.
• 조기 개입을 위한 청사진: 이러한 연구 결과는 미묘한 초기 생애 변화가 나중의 취약성을 형성할 수 있음을 강조하며, 미래의 예방 및 치료 전략을 안내합니다.

자세히 알아보기

원본 연구 논문, “R6/2 HD 생쥐 뇌의 독특한 분자 패턴: 시공간 전사체학을 통한 통찰” (오픈 액세스).