로슈-아이시스 주요 계약, 헌팅턴병 유전자 침묵화 촉진

아이시스 파마슈티컬스와 로슈는 ‘유전자 침묵화’ 약물의 임상 시험 개발을 지원하기 위한 수백만 달러 규모의 계약을 발표했습니다. 이는 헌팅턴병을 위한 이 유망한 약물들의 미래를 보장하는 큰 소식입니다.

헌팅턴병 연구자 100명에게 헌팅턴병을 예방하고 치료하는 가장 유망한 실험적 접근법이 무엇인지 묻는다면, 거의 모든 연구자들이 ‘유전자 침묵화’ 또는 ‘헌팅틴 감소’ 치료법이라고 답할 것입니다. 이제 아이시스 파마슈티컬스와 거대 제약사 로슈 간의 주요 계약은 ASO라고 불리는 한 종류의 유전자 침묵화 약물 개발을 지원하여, 환자 대상 임상 시험까지 가능한 한 빠르고 효율적으로 진행할 것을 약속합니다.

유전자 침묵화란 무엇인가요?

헌팅턴병의 원인은 몸 전체에서 생성되는 헌팅틴 단백질입니다. 헌팅틴은 유용하지만, 헌팅턴병에서는 돌연변이 헌팅틴이라고 불리는 비정상적인 형태의 단백질이 손상을 일으키고 뉴런을 죽이며, 결국 질병의 증상을 유발합니다.

헌팅틴 단백질을 만드는 지시 세트, 즉 헌팅틴 유전자는 모든 세포에 저장되어 있으며 DNA로 구성되어 있습니다. 단백질을 만들기 위해 세포는 먼저 RNA라는 관련 분자로부터 DNA의 작동 복사본을 만듭니다. 그 ‘메시지 분자’는 세포의 단백질 생성 장비에 의해 여러 번 읽히며, 이 장비는 많은 수의 단백질 복사본을 만들어냅니다.

이 RNA 메시지 분자는 유전자 침묵화 약물의 표적입니다. 이 약물들은 RNA와 유사한 화학 물질로 만들어지며, 헌팅틴 메시지 분자에는 달라붙지만 다른 메시지 분자에는 달라붙지 않도록 설계되었습니다. 일단 달라붙으면, 약물은 세포 자체의 기계에 메시지 분자를 처리하도록 지시하여 단백질이 생성되지 않게 합니다. 이것이 유전자 침묵화가 헌팅틴 감소라고도 불리는 이유입니다.

약물 분자가 정확히 무엇으로 만들어지는지에 대한 다양한 옵션이 있으며, 전 세계 여러 팀이 다양한 접근 방식을 개발하고 테스트하고 있습니다.

지금까지 우리는 헌팅턴병의 여러 다른 동물 모델에서 유전자 침묵화 약물이 테스트되어 증상 발병을 성공적으로 지연시키거나 심지어 증상을 역전시키는 것을 보았습니다. 이 연구 그룹들은 이제 약물을 개선하고 임상 시험을 시작하기 위해 경쟁하고 있습니다.

아이시스와 ASO 약물

안티센스 올리고뉴클레오타이드, 즉 ASO는 DNA와 유사한 화학 물질로 만들어진 한 종류의 유전자 침묵화 약물입니다. 아이시스 파마슈티컬스는 헌팅턴병을 위한 ASO 약물 개발의 주요 주역입니다.

ASO 약물의 주요 장점은 척수액에 주입될 때 뇌 전체로 자연적으로 잘 퍼진다는 것입니다. 대조적으로, RNA 간섭, siRNA 또는 shRNA와 같은 이름을 가진 다른 유전자 침묵화 약물은 뇌 실질에 직접 주입해야 하며 도움 없이는 멀리 퍼지지 않습니다.

작년에 아이시스는 영장류를 대상으로 한 ASO 헌팅틴 유전자 침묵화 약물의 성공적인 안전성 시험을 발표했는데, 이는 약물이 임상 시험 승인을 받는 데 있어 중요한 단계입니다. 현재 아이시스는 약물을 개선하고 어떤 약물을 진행할지 결정하는 단계에 있습니다.

꽤 큰 계약

‘맞춤형’ 약물 개발은 어렵고 비용이 많이 들며, 인간 환자에게 약물을 테스트하는 것이 가장 비싼 부분입니다. 비교적 작은 회사인 아이시스는 CHDI 재단과 같은 기존 파트너의 지원이 있더라도 자체적으로 추가 개발의 막대한 비용을 감당할 수 없을 것입니다. 이것이 로슈와의 새로 발표된 계약이 큰 뉴스인 이유입니다.

기본적으로 로슈는 아이시스에게 헌팅턴병 약물 개발과 환자 대상 첫 ‘1상’ 임상 시험을 위해 3천만 달러를 지불하기로 약속했습니다. 만약 잘 진행된다면, 로슈는 약물 개발 및 라이선싱을 추가로 지원하기 위해 최대 3억 6천2백만 달러를 지불할 것입니다.

돈 외에도, 이 계약은 아이시스에게 로슈의 상당한 자원과 기술에 대한 접근 권한을 제공합니다. 한 가지 흥미로운 미래 가능성은 약물을 척수액에 주입하지 않고도 뇌로 전달하는 것을 목표로 하는 로슈의 뇌 셔틀 기술입니다.

하나 또는 둘 다 끌까요?

모든 사람은 헌팅틴 유전자 두 벌을 가지고 있으며, 각각 부모로부터 하나씩 물려받습니다. 대부분의 경우, 헌팅턴병은 유전자의 결함 있는 한 벌에 의해 발생합니다. 한편, 유전자의 정상적인 복사본은 유용한 일을 하고 해를 끼치지 않는 단백질을 생산합니다.

아이시스의 약물 중 임상 시험에 가장 가까운 약물들은 유전자의 두 벌(돌연변이 및 정상)에서 나오는 메시지 분자를 표적으로 합니다. 지금까지의 초기 징후는 이 접근 방식이 해를 끼치지 않고 성공적이라는 것입니다. 부분적으로는 유전자의 어느 복사본도 완전히 ‘침묵화’되지 않기 때문입니다.

하지만 아이시스는 유전자의 돌연변이 복사본만 침묵화하여 부작용 가능성을 줄이는 약물도 개발 중입니다. 이것을 대립유전자 특이적 침묵화라고 합니다. 돌연변이 유전자가 다른 부분이 반드시 침묵화 약물이 달라붙기에 가장 좋은 장소는 아니기 때문에, 이는 놀랍도록 어려운 일입니다. 그래서 약물 개발자들은 두 복사본 사이의 다른 작은 차이점을 찾아야 합니다.

어떤 유전자 침묵화 접근법이 가장 좋을지는 아직 알 수 없지만, 이 계약이 두 가지 옵션을 모두 지원할 것이라는 점을 아는 것은 좋은 일입니다.

일정

로슈와 같은 대형 제약회사가 헌팅턴병 약물에 그렇게 큰 금액을 기꺼이 투자한다는 소식을 듣는 것은 매우 기쁘지만, 헌팅턴병 가족들에게 가장 큰 질문은 환자 대상 임상 시험이 언제 시작될 것인가 하는 것입니다.

양사는 특정 기한을 약속하는 것을 당연히 꺼려합니다. 컨퍼런스 콜에서 아이시스의 스탠리 크룩은 “’조금 더 기다려야 한다’는 것이 오늘 제가 드릴 수 있는 가장 정확한 답변입니다”라고 말했습니다. 안전이 최우선입니다. 약물을 가능한 한 완벽하게 만들고 인간에게 투여하는 위험을 감수하기 전에 철저히 테스트하는 것이 필수적입니다.

하지만 로슈와 아이시스 모두 가능한 한 빨리 진행하기를 원한다는 것이 분명하며, 이 거대한 계약 덕분에 그들은 이제 이를 실현할 수 있는 통합된 자원을 갖게 되었습니다.

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• 아이시스의 제휴 발표 보도자료