인쇄로 남기다: 경구약 브라나플람은 헌팅틴을 낮췄지만, 안전성 우려로 개발이 중단됐다

헌팅틴(HTT) 단백질을 낮추도록 설계된 경구약을 평가한 VIBRANT-HD 임상시험 결과가 Nature Medicine에 발표됐어. 이 연구에서는 이 약이 헌팅턴병 환자에서 HTT 수치를 낮출 수 있음을 확인했어. 하지만 신경 손상의 징후가 나타나 연구는 조기에 중단됐어. 임상시험은 오래전에 이미 끝났고 성공적이지도 않았지만, 이번처럼 동료심사 저널에 결과가 게재된 것은 이 약의 연구에서 중요한 이정표야. 이번 발표에서 무엇을 배웠는지 함께 살펴보자.

왜 HTT를 낮추는 게 중요한가

헌팅턴병(HD)은 HTT 유전자의 반복서열이 늘어나는 유전적 변화로 인해 발생해. 그 결과 늘어난(확장된) 형태의 비정상 HTT 단백질이 만들어져. 시간이 지나면서 확장된 HTT가 뇌세포를 손상시키고, 그로 인해 HD를 특징짓는 운동·사고·기분 증상이 나타나게 돼.

HD에서 가장 유망한 질병 조절 전략 중 하나는 HTT 낮추기야. 몸속의 확장된 HTT 양을 줄이면 질병 진행을 늦추거나 심지어 멈출 수 있을 거라고 과학자들은 기대하고 있어. 이를 위해 여러 접근법이 시험 중인데, 안티센스 올리고뉴클레오타이드(로슈의 토미너센, 웨이브의 WVE-003 등), RNA 간섭(uniQure의 AMT-130 등), 소분자 약물(노바티스의 보토플람, 스카이호크의 SKY-0515 등)이 포함돼. 이번 연구는 입으로 복용할 수 있는 소분자 약물인 브라나플람에 초점을 맞췄어.

브라나플람은 무엇이고 어떻게 작동하나?

브라나플람은 원래 소아 유전질환으로 신경세포가 손상되는 척수성 근위축증(SMA)을 치료하기 위해 개발됐어. SMA에서 브라나플람은 RNA가 처리되는 방식을 바꿔서, 이 질환 환자에게 부족한 단백질을 세포가 더 많이 만들 수 있게 해. RNA는 세포 안에서 다양한 단백질을 만들기 위한 지침을 전달하는 유전적 ‘메시지’ 분자야.

연구진은 브라나플람이 HTT RNA의 처리에도 영향을 준다는 것을 발견했어. 이 약은 정상적인 HTT RNA 메시지 분자를 만들기보다, ‘유사 엑손(pseudoexon)’—HTT RNA 분자에 추가로 끼어드는 유전 코드 조각으로 분자적 종결 신호를 담고 있어—이 포함되도록 유도해. 그 결과 단백질을 만들기 전에 RNA가 분해되고, 정상형과 확장형 HTT 단백질 모두의 수치가 낮아져.

이 발견 이후 노바티스의 과학자들은 브라나플람이 SMA뿐 아니라 HD 치료에도 쓰일 수 있다고 생각했어. 그래서 동물 연구부터 시작해 이후 임상시험으로 이어지는 조사에 착수했지.

중요한 점은 브라나플람이 경구로 복용 가능하고, 몸 전체로 퍼질 수 있으며 뇌에도 도달해 HTT 수치를 낮출 수 있다는 거야. 이는 HD 환자에서 시험된 최초의 경구 스플라이싱 조절제였어. 이후 스카이호크 테라퓨틱스, PTC 테라퓨틱스, 노바티스 등 다른 회사들도 경구 HTT 낮추기 약물 개발을 आगे로 밀어붙이고 있어.

연구자들은 효과를 위해 무엇이 필요하다고 봤을까?

인간 유전학과 동물 연구를 바탕으로 과학자들은 뇌에서 HTT 수치를 약 30~50% 줄이면, 건강한 세포 기능에 필요한 정상 HTT는 충분히 유지하면서도 HD 진행을 늦출 수 있을 거라고 추정해.

뇌에서 HTT 수치가 낮아지면, 뇌를 둘러싸는 액체인 뇌척수액(CSF)에서도 HTT 수치가 낮아지는 것으로 반영돼. 임상시험에서는 요추천자(허리 천자)로 CSF를 채취해 HTT 수치를 측정함으로써 약이 얼마나 잘 작동하는지 확인할 수 있어. 연구진은 이런 방식으로 목표했던 30~50% 감소에 도달했는지 확인할 수 있었어.

동물 연구에서 보인 안전성 신호

HD 환자에서 브라나플람을 시험하기 전에 동물에서 많은 안전성 연구가 진행됐어. 그 과정에서 우려가 제기됐고, 더 높은 용량의 브라나플람을 투여받은 개와 비인간 영장류(원숭이)에서 말초신경 손상의 징후가 관찰됐어. 이 신경 손상은 신경세포가 손상될 때 방출되는 단백질인 뉴로필라멘트 라이트 체인(NfL) 수치가 상승하는 것으로 측정됐어.

중요하게도 NfL 증가는 다른 방법으로 신경 손상이 확인되기 전부터 나타났지만, 약을 중단하면 다시 내려갔어. 그래서 HD 임상시험에서는 특히 NfL과 신경 기능을 매우 면밀하게 모니터링하는 안전성 감시가 포함됐어.

VIBRANT-HD 임상시험

VIBRANT-HD 연구는 HD 환자에서 브라나플람의 안전성, 내약성, 그리고 생물학적 효과를 평가하도록 설계된 2b상 시험이었어. 참가자들은 브라나플람 또는 위약(설탕 알약)을 받았지만, 연구자와 참가자 모두 누가 무엇을 받았는지 알 수 없었어.

브라나플람은 참가자들이 주 1회 복용했어. 첫 시험 용량은 주 1회 56 mg이었고, 시험이 진행되면서 가능한 최적 용량을 찾기 위해 서서히 증량하는 계획이었지. 신경 독성에 대한 집중 모니터링이 이루어졌고, NfL 수치는 조기 경고용 안전성 바이오마커로 사용됐어.

임상시험에서 무슨 일이 있었나?

시험이 중단되기 전까지 등록된 참가자는 26명뿐이었어. 안전성 우려가 나타난 뒤에는 먼저 투약이 일시 중단됐고, 이후 영구적으로 중단됐어. 규제 당국과 독립 모니터링 위원회는 편익-위험 균형이 유리하지 않다는 데 동의했어.

연구진이 이 임상시험에서 최대한 많은 것을 배우도록 하기 위해, 브라나플람을 투여받았던 참가자들은 치료 중단 후 회복 경과를 추적하기 위해 1년 동안 추적 관찰을 받았어.

브라나플람은 HTT를 낮췄나?

응. 조기 중단에도 불구하고, 이 연구는 브라나플람이 시험 참가자의 뇌에서 HTT 수치를 낮춘다는 것을 분명히 보여줬어. 17주 후 위약과 비교했을 때 CSF 내 확장형 HTT 수치가 약 25% 감소했어.

이는 동물 연구와 모델링에서의 예측과도 일치했어. 혈액 검사에서도 HTT RNA 처리 방식의 예상된 변화가 확인됐지. 이는 이후 임상시험으로 길을 열어준 중요한 개념증명(proof-of-concept)이었어. 과학자들이 지도(map)처럼 정리해 둔 기전대로, 경구약이 HD 환자에서 HTT를 낮출 수 있다는 것이 입증된 거야.

안전성 문제는 무엇이었나?

뉴로필라멘트 라이트 체인(NfL) 상승

브라나플람을 복용한 사람의 약 4분의 3에서 NfL 증가가 나타났어. 9주 시점에서 NfL 수치는 평균 70% 이상 상승했어. 반대로 위약군에서는 NfL 증가가 관찰되지 않아, 브라나플람이 상승을 유발했을 가능성을 시사했어. 다행히도 참가자들이 약 복용을 중단한 뒤, 비위약군에서 NfL 수치는 정상 범위 쪽으로 되돌아갔어.

말초신경병증의 징후

브라나플람을 복용한 대부분의 사람들에게 말초신경 손상을 시사하는 징후나 증상이 나타났어. 여기에는 신경전도 검사 변화, 신경학적 진찰에서 반사나 감각 저하, 또는 저림·무감각 같은 신경 관련 증상이 포함됐지. 고무적인 점은 치료를 중단한 뒤 많은 참가자에서 증상이 부분적으로 또는 완전히 회복 가능했다는 거야. 이는 동물 연구에서 관찰된 것과도 일치했어.

뇌 영상 변화

MRI 검사에서 브라나플람을 복용한 사람들에게서 측뇌실 크기가 일시적으로 증가하는 것이 관찰됐어(측뇌실은 CSF를 저장하고 순환시키는 뇌의 정상적인 액체 공간이야). 이 효과는 초기에 나타났고 약 중단 후 일부 되돌아갔으며, 증상 악화나 뇌조직 소실과 연관되지는 않았어. 비슷한 변화는 다른 HTT 낮추기 접근법에서도 관찰된 바 있고, 정확한 원인은 아직 불분명해.

왜 더 낮은 용량을 쓰지 않았을까?

연구진은 동물과 인간 데이터를 결합한 정교한 컴퓨터 모델을 사용해 중요한 질문을 던졌어. 더 낮은 용량 또는 더 드문 빈도의 투여가 더 안전하면서도, HD 환자에게 도움이 될 만큼 HTT를 충분히 낮출 수 있을까?

답은 아니었어. 더 낮은 용량은 더 안전할 것으로 예측됐지만, 임상적 이득을 위해 필요하다고 여겨졌던 약 30% 수준까지 확장형 HTT를 줄이지는 못할 것으로 나타났어. 이 모델링은 HD에서 브라나플람 개발을 종료하기로 한 결정에 핵심적인 역할을 했어.

이는 HD 커뮤니티에 어떤 의미가 있을까요?

실망스럽긴 하지만, 이번 연구는 몇 가지 중요한 교훈을 줘:

첫째, 경구약으로 HTT를 낮추는 것이 가능하다는 점이야. 알약이 HD 환자에서 HTT를 낮출 수 있다는 것을 처음으로 명확히 보여줬어. 대안이 척수 주사나 뇌 수술이라는 걸 생각하면 정말 큰 성과지!

둘째, 더 낮은 용량으로 투여할 수 있는 더 강력한 HTT 낮추기 경구약으로의 ‘다음 버전’을 위한 발판을 마련했다는 거야. 이런 2세대 스플라이스 조절제들은 현재 스카이호크 테라퓨틱스와 노바티스가 개발을 진행하며 임상 단계로 들어가고 있어.

셋째, 안전성 모니터링 접근법이 의도대로 잘 작동했다는 점이야. 시험 설계가 되돌릴 수 없는 피해가 발생하기 전에 조기 경고 신호를 성공적으로 포착했어.

넷째, NfL은 강력한 안전성 바이오마커라는 거야. 뚜렷한 신경 손상이 나타나기 전에 수치가 올라 연구진이 빠르게 대응하는 데 도움이 됐어.

마지막으로, 스플라이스 조절제의 오프타깃 효과는 여전히 과제라는 점이야. 브라나플람에서 관찰된 신경 문제는 HTT를 낮춘 것 자체가 아니라, RNA 스플라이싱에 대한 의도치 않은 영향 때문일 것으로 생각돼. 이는 더 선택적인 약물이 필요하다는 점을 보여줘.

결론은

브라나플람은 경구약으로 HTT를 낮추는 것이 과학적으로 가능하다는 점을 보여줬지만, 안전성 우려—특히 가역적이긴 했지만 신경 손상—때문에 이 특정 약물은 계속 진행할 수 없었어. VIBRANT-HD에서 얻은 지식은 더 안전하고 더 정밀한 HTT 낮추기 치료법 설계를 이끄는 데 도움이 됐어. 이번 결과는 실망스럽지만, 연구는 계속되고 있고, 성공 여부와 관계없이 각 연구는 HD 분야를 앞으로 나아가게 해.

무엇보다도 VIBRANT-HD 임상시험에 참여한 HD 환자와 가족들에게 깊이 감사하고 존경을 전해. 이 연구에 자원해 준 참가자들은 HD 커뮤니티에 매우 소중한 지식을 남겼어. 비록 브라나플람은 앞으로 나아가지 못했지만, 그들의 너그러움과 용기, 그리고 미래 세대를 위한 연구 발전에 대한 헌신이 없었다면 이번 통찰도 존재할 수 없었을 거야.

요약:

• 브라나플람은 HTT RNA의 스플라이싱 방식을 바꿔 단백질이 만들어지기 전에 메시지가 분해되도록 함으로써 HTT를 낮추도록 설계된 경구약이야.
• VIBRANT-HD 임상시험에서 주 1회 브라나플람은 위약 대비 CSF의 확장형 HTT 수치를 약 25% 낮췄어.
• 이는 경구약이 HD 환자에서 HTT를 낮출 수 있다는 것을 처음으로 명확히 보여준 사례야.
• 하지만 안전성 우려가 이른 시기에 나타났고, 특히 약을 받은 많은 참가자에서 말초신경 손상의 징후가 관찰됐어.
• 이러한 안전성 신호는 신경세포가 손상될 때 상승하는 혈액 및 CSF 바이오마커인 NfL을 통해 탐지됐어.
• 대부분의 신경 관련 변화는 치료 중단 후 부분적 또는 완전하게 회복 가능했지만, 전체적인 편익-위험 균형은 유리하지 않았어.
• 컴퓨터 모델링은 브라나플람을 더 낮은 용량으로 쓰면 더 안전할 가능성은 있지만, 임상적 이득을 제공할 만큼 HTT를 충분히 낮추지는 못할 것임을 보여줬어.
• 그 결과 시험은 조기에 중단됐고, HD에 대한 브라나플람 개발도 중단됐어.
• 실망스럽긴 하지만, 이번 연구는 경구 HTT 낮추기가 가능함을 보여주며, HD 임상시험에서 조기이면서도 탄탄한 안전성 모니터링이 얼마나 중요한지 강조해.