PROTAC으로 정밀 가지치기: 독성 헌팅틴을 선택적으로 표적하기

자연에서는 우점하는 개체가 한 지역의 자원을 차지하는 것으로 알려져 있어. 예를 들어 시간이 지나며 크게 자란 나무는 많은 햇빛을 받게 돼. 하지만 그 큰 나무 옆에 묘목을 심으면, 묘목은 같은 양의 햇빛을 받지 못해 살아남지 못할 수도 있어. 세포에서는 잘못 접힌 단백질들이 서로 상호작용해 끈적한 덩어리, 즉 응집체(aggregate)를 만들 수 있는데, 이것도 우점 개체처럼 행동할 수 있어. 헌팅턴병(HD) 같은 질환에서는 이런 덩어리들이 세포의 에너지와 자원을 소모해 단백질 스트레스를 일으키고, 결국 세포 사멸에 기여할 수 있어.

최근 연구에서 과학자들은 HD 세포와 마우스 모델에서 확장된 헌팅틴(HTT) 덩어리를 분해하는 화학물질을 만들었어. 이 화학물질은 HTT 덩어리를 찾아서 분해(또는 분해되도록) 표적화해. 건강한 HTT는 남겨두고 확장된 HTT 덩어리만 가지치기하면, 궁극적으로 세포 건강이 좋아질 수도 있어. 이번 연구에서 무엇을 발견했는지 좀 더 자세히 살펴보자.

묘목을 살리기

HD에서는 유전 암호 문자 C-A-G가 반복되는 구간 때문에 HTT 단백질의 확장된 형태가 만들어져. 확장된 HTT는 더 길고, 일반적인 HTT 형태와는 약간 다른 모양으로 접혀. 이 새로운 HTT 모양은 HTT 덩어리 형성을 유도할 수 있고, 이런 덩어리는 단백질 스트레스를 증가시켜 세포 사멸로 이어질 수 있다고 의심돼. 한 가지 아이디어는 이런 독성 HTT 덩어리를 없애는 거지만, 여기에도 나름의 어려움이 있어.

HD가 있는 사람은 일반 HTT와 확장된 HTT를 모두 만들어. 일반 HTT는 세포 건강과 기능에 중요한 역할을 하니까, 그중 일부를 보존하는 게 중요할 수 있어. 산림 관리인이 특별한 묘목에 햇빛을 더 주고 싶어서, 주변의 모든 식물을 죽이는 제초제를 뿌린다고 상상해 봐. 그 화학물질은 큰 나무를 없애겠지만, 묘목도 아마 살아남지 못할 거야. 대신 관리인은 묘목을 해치지 않으면서 큰 나무만 제거할 방법을 찾아야 해. 마찬가지로 과학자들은 건강한 일반 형태의 HTT는 유지하면서 확장된 HTT 단백질만 없애는 데 초점을 둔 치료법을 탐색하고 있어.

큰 나무를 표적하기

그럼 일반 HTT가 아니라 확장된 HTT만 어떻게 표적할까? 대만의 젠-츠 황(Jen-Tse Huang) 연구실에서 나온 연구에서, 연구진은 실험실 HD 모델에서 바로 그 일을 할 수 있는 PROTAC 2’(발음: 프로-택 투 프라임)라는 화합물을 설계했어. PROTAC 2’는 일반 HTT와는 다른 모양을 가진 확장된 HTT 덩어리를 찾아 달라붙어.

황 연구실은 PROTAC 2’가 확장된 HTT를 인식하는 것뿐 아니라, 세포의 쓰레기 처리 기계로 끌고 가 분해하도록 설계했어. 마치 산림 관리인이 나무를 찾으러 다닐 때 제초제를 함께 들고 다니는 것과 같지. 나무를 찾아놓고 다시 화학물질을 가지러 돌아갔다가, 어디서 찾았는지 기억하길 바라는 것보다 훨씬 효율적이야. PROTAC 2’는 확장된 HTT 덩어리와 세포에 이미 존재하는 쓰레기 처리 기계를 동시에 붙잡기 때문에, 덩어리가 더 쉽게 분해되고 처리될 수 있어.

세포에서 독성 확장 HTT 덩어리 청소하기

확장된 HTT는 여러 형태로 존재할 수 있어. 연구자들은 때때로 이 형태들을, 서로 다른 액체에 얼마나 잘 녹는지, 또는 알록달록한 화학 “태그”로 표지했을 때 어떻게 행동하는지에 따라 정의해. 잘 녹지 않거나 아주 빽빽하게 뭉친 확장된 HTT 덩어리는 흔히 “불용성(insoluble)”이라고 불러. 확장된 HTT 단백질은 “가용성(soluble)” 형태로도 존재할 수 있어. 불용성 형태의 확장된 HTT가 더 독성일 수 있다는 근거도 일부 있어.

접시 속 세포에 PROTAC 2’를 처리했을 때, 연구진은 불용성 확장 HTT 덩어리의 수준이 낮아진 것을 발견했어. 반면 다른 HTT 형태의 수준은 그대로였지. 이는 PROTAC 2’가 다른 형태의 단백질에는 영향을 주지 않으면서 확장 HTT 덩어리를 세포가 제거하도록 돕고 있다는 뜻이야. 연구진이 기대했던 그대로!

황 연구실은 확장 HTT 덩어리 수준이 낮아졌을 때 세포가 어떻게 반응하는지도 궁금해했어. PROTAC 2’로 처리한 세포에서는 세포 생존이 증가했고 스트레스의 증거도 더 적었어. 이는 PROTAC 2’로 세포를 처리하면 HD와 연관된 세포 내 문제 일부를 줄이는 데 도움이 될 수 있다는 뜻이야.

마우스에서 HD 진행 늦추기

연구진은 PROTAC 2’가 HD와 비슷한 증상을 줄일 수 있는지 보기 위해 HD 모델 마우스에도 PROTAC 2’를 주사했어. 이 마우스는 약 120개의 CAG 반복이 확장된 인간 HD 유전자를 갖도록 만들어졌어. 그 결과 확장된 HTT 덩어리와 뇌 염증이 생기고, 진행성 체중 감소, 운동 기능 저하, 그리고 HD 유전자가 없는 마우스에 비해 훨씬 짧은 수명이 나타나.

아픈 마우스를 다루기 전에, 연구진은 HD 돌연변이가 없는 마우스에 이 분자를 주사해 PROTAC 2’의 안전성과 작용을 더 알아봤어. 다음으로 HD 모델 마우스를 치료했는데, PROTAC 2’를 투여한 마우스는 HTT 덩어리가 더 적었고, 다른 뇌 지표와 증상이 개선됐으며, 치료하지 않은 HD 마우스보다 수명도 더 길었어. 이는 PROTAC 2’ 치료가 이 질병 모델에서 HD 진행의 영향을 늦추고 있을 수 있다는 뜻이야.

앞으로

황 연구실 연구진은 HTT 덩어리와 분해 기계를 같은 장소로 끌어오는 화합물을 설계했어. 소중한 묘목을 지키는 산림 관리인처럼, PROTAC 2’는 일반 헌팅틴은 건드리지 않으면서 세포에서 덩어리를 효과적으로 분해했어. 이는 마우스에서 HD와 유사한 증상의 진행을 늦췄고, 저자들은 PROTAC이 앞으로 치료제로서 잠재력이 있을 수 있다고 제안해.

하지만 마우스에서 이런 분자들의 잠재력을 보여줄 수는 있었어도, 사람에게 이 접근을 적용하기까지는 해야 할 일이 훨씬 많아. 한 가지 과제는 PROTAC이 약물 같은 분자 중에서도 크기가 큰 편이라, 뇌 조직 깊숙이 들어가기가 어렵다는 점이야. 더 큰(인간) 뇌에서는 이 문제가 더 커지지. 게다가 이번 연구는 정상 마우스와 병든 마우스를 직접 비교하지 않았고, HD가 PROTAC이 뇌 조직으로 들어가는 능력을 바꿀 가능성도 있어. 또한 PROTAC 2’가 에너지 생산처럼 HD로 영향을 받는 다른 과정들에 어떤 영향을 주는지 더 잘 이해하려면 더 큰 규모의 연구가 필요해.

그럼에도 독성 단백질 덩어리를 분해하는 전략은 여러 뇌 질환 전반에서 탐색되고 있고, HD 마우스에서 긍정적인 효과가 나타날 수 있다는 점은 흥미로워. 저자들은 단백질 기반 청소 접근법이 유전자 치료 같은 전략보다 장기적인 해로움의 가능성이 더 적으면서, 독성 원인 물질의 일부를 제거할 수 있다고 언급해.

요약

• PROTAC 2’는 일반 HTT는 남겨두고, 확장된 HTT 덩어리만 선택적으로 세포의 쓰레기통으로 보낸다
• 독성 단백질 덩어리에 쓰레기 청소 기계를 끌어모아 작동한다
• 세포에서 이 치료는 불용성 확장 HTT 덩어리를 낮추고 스트레스를 줄였다
• HD 모델 마우스에서 PROTAC 2’는 운동 문제와 다른 질병 특징을 줄이고 수명을 늘렸다