뒤돌아보고 앞으로 나아가기: 로슈의 실망스러운 소식 이후 4주, 질문과 교훈

4주 전, 로슈는 커뮤니티 성명을 통해 토미너센 프로그램과 확장된 헌팅틴을 선택적으로 표적으로 하는 RG6496 개발을 모두 종료한다고 발표했어. 당연히 이건 헌팅턴병(HD) 커뮤니티에게 어려운 순간이었어. 수천 명의 사람들이 이 연구에 기여했고, 이 임상시험들이 HD를 위한 첫 질병 조절 치료제를 가져다줄 거라고 희망했거든. 그리고 우리가 더 가까워지긴 했지만, 이 약들이 우리를 결승선까지 데려다줄 약은 아닌 것 같아.

많은 사람들이 가질 수 있는 질문은, 이게 헌팅틴 저하가 효과가 없다는 뜻이냐는 거야. 사실은 우리가 아직 확실한 답을 갖고 있지 않아. 우리가 아는 건 이 연구들이 연구자들에게 HD 생물학, 약물 전달, 바이오마커바이오마커 단백질이나 DNA, RNA(리복핵산), 대사물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표를 의미한다. 이러한 용어는 유기체의 존재를 알려주는 물질을 가리키는데도 사용한다., 그리고 이 복잡한 질병의 경과를 바꾸는 것의 어려움에 대해 엄청난 양을 가르쳐줬다는 거야. 이 교훈들은 이 프로그램들이 끝났다고 사라지지 않을 거야. 대신 뒤따르는 헌팅틴 저하 치료법들을 형성할 거야. 그래서 우리가 이 실망스러운 소식에서 배운 게 뭐고, 어떤 미해결 질문들이 남아 있으며, 이 분야는 여기서 어디로 가는 걸까?

헌팅틴 저하 자체는 문제가 아닌 것 같아

헌팅틴 저하 치료법이 처음 임상시험에 들어갔을 때 가장 큰 우려 중 하나는 헌팅틴을 줄이는 게 안전할지였어. 헌팅틴은 필수 단백질이야. 즉, 헌팅틴이 완전히 없는 동물은 배아배아 접합체가 발생을 시작하여 완전한 개체를 형성하기전까지의 발생 초기 단계 발달 단계를 넘어 생존하지 못하고, 이 단백질은 평생 동안 많은 중요한 일을 계속 수행해. 당연히 많은 연구자들이 헌팅틴을 낮추는 게 심각한 부작용을 일으킬 수 있다고 걱정했어.

안심되는 소식은 이 두려움이 지난 10년 동안 훨씬 덜 두드러지게 됐다는 거야. 로슈의 토미너센 연구를 포함한 여러 임상 프로그램에 걸쳐, 수백 명의 사람들이 헌팅틴 수치를 낮추는 치료법을 받았어. 모든 약물은 고유한 안전성 프로필과 부작용이 있지만, 이제 HD를 가진 성인에서 헌팅틴을 부분적으로 낮추는 것 자체가 본질적으로 안전하지 않다는 증거는 거의 없어.

이건 이 분야에 진정한 진전을 나타내. 이제 과제는 훨씬 더 어려운 것 같아: 올바른 장소에서, 올바른 시기에, 질병을 의미 있게 늦출 만큼 충분히 헌팅틴을 낮추는 거야.

최근 토미너센 임상시험에서 헌팅틴이 낮아졌다면, 왜 증상이 개선되지 않았을까?

이게 아마도 가장 큰 미해결 질문일 거야. 로슈는 커뮤니티 성명에서 토미너센이 헌팅틴을 낮추고 신경섬유 경쇄(NfL) 수치를 감소시켰다고 보고했어. NfL은 신경 세포가 손상될 때 방출되는 단백질이고 뇌 건강의 일반적인 지표야. 하지만 이런 고무적인 생물학적 신호에도 불구하고, 로슈는 임상시험이 HD의 징후와 증상의 확실한 개선을 보여주지 않았다고 보고했어.

언뜻 보면 모순되는 것 같아. 바이오마커가 개선되고 있다면, 임상 징후도 개선될 거라고 기대해야 하지 않을까? 이론적으로는 그래. 하지만 연구자들은 ALS를 포함한 다른 신경학적 질환에서 바이오마커의 변화가 증상의 변화가 감지되기 몇 달 또는 심지어 몇 년 전에 발생할 수 있다는 걸 배웠어.

사실, 좋은 예가 ALS 약물인 토퍼센에서 나와. 치료가 임상 진행의 차이가 명확해지기 훨씬 전에 바이오마커를 감소시켰어. 마찬가지로, uniQure의 AMT-130 프로그램의 가장 오래 진행된 추적 데이터는 치료받은 참가자와 예상되는 질병 진행 사이의 분리가 치료 후 첫 해보다 몇 년에 걸쳐 더 명확해질 수 있다고 제안했어.

다른 여러 HD 프로그램들도 비교적 짧은 추적 기간 동안 고무적인 초기 생물학적 또는 임상 신호를 보고했어. 그 신호들이 지속되는지, 그리고 결국 HD를 가진 사람들에게 의미 있는 장기적 개선으로 이어지는지는 이 분야가 직면한 가장 큰 질문 중 하나로 남아 있어.

여기서 가능한 교훈은 바이오마커가 중요하지만, 단일 바이오마커가 전체 이야기를 말해줄 수는 없다는 거야. 연구자들은 일반적으로 결론에 도달하기 위해 여러 증거를 함께 의존해. 이 경우, 헌팅틴과 NfL 같은 분자 바이오마커바이오마커 단백질이나 DNA, RNA(리복핵산), 대사물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표를 의미한다. 이러한 용어는 유기체의 존재를 알려주는 물질을 가리키는데도 사용한다., 뇌 영상, 뇌 부피 측정, cUHDRS와 TFC 같은 임상 척도, 그리고 장기 추적이야. 이것들이 함께 단일 측정만으로는 얻을 수 없는 훨씬 더 완전한 그림을 제공해.

약물이 가장 중요한 뇌 부위에 도달했을까?

로슈의 최근 업데이트에서 나온 또 다른 미해결 질문은 토미너센이 HD에 가장 영향을 받는 뇌 영역에 충분히 도달했는지야. 토미너센은 요추 천자를 통해 뇌를 감싸는 액체인 뇌척수액(CSFCSF 뇌와 척수를 둘러싸고지지하는 뇌에서 생성되는 투명한 액체입니다.)으로 전달돼. 거기서부터 중추신경계를 통해 퍼지지만, 반드시 균등하게 퍼지는 건 아냐.

일부 뇌 영역은 다른 영역보다 더 높은 약물 노출을 받을 수 있어. 선조체, HD 초기에 가장 영향을 받는 깊은 뇌 영역은 이런 방식으로 전달되는 약물로 도달하기 특히 어려워. 따라서 헌팅틴이 뇌의 일부 부분에서는 상당히 낮아졌지만 다른 부분에서는 덜 효과적으로 낮아졌을 가능성이 있어.

이 아이디어는 잠재적으로 일부 바이오마커바이오마커 단백질이나 DNA, RNA(리복핵산), 대사물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표를 의미한다. 이러한 용어는 유기체의 존재를 알려주는 물질을 가리키는데도 사용한다. 발견을 설명하는 데 도움이 될 수 있어. NfL 수치가 많은 뇌 영역에 걸쳐 발생하는 손상에 영향을 받는다면, NfL의 감소는 HD에서 가장 취약한 뉴런의 동등한 보호를 나타내기보다는 주름진 겉질이나 척수 같은 선조체 외부의 변화를 부분적으로 반영할 수 있어. 현재로서는 우리는 단순히 모르는 거야.

결국 이 질문에 답하는 데 도움이 될 수 있는 연구는 블레어 레빗 박사와 동료들이 이끄는 작업에서 나와. 그들은 사망한 초기 토미너센 연구 참가자의 뇌 조직을 분석했어. 이런 희귀한 사후 분석은 엄청나게 가치 있고, 약물이 인간 뇌 내에서 정확히 어디에 도달했는지에 대한 중요한 정보를 제공할 수 있어.

우리가 올바른 형태의 헌팅틴을 낮추고 있을까?

또 다른 질문이 지난 몇 년 동안 점점 더 전면에 나왔어. 실제로 많은 다른 유형의 헌팅틴이 있고, 그것들이 HD에서 보는 독성 효과에 동등하게 기여하지 않을 수 있어.

일부 치료법은 정상 및 확장된 형태의 헌팅틴을 모두 낮춰. 다른 것들은 확장된 질병 유발 버전만 선택적으로 줄이는 걸 목표로 해. 연구자들은 또한 짧은 HTT1a 단백질 같은 특정 단편이 더 독성이 있을 수 있고 따라서 헌팅틴 저하 약물의 더 나은 표적이 될 수 있는지에 점점 더 관심을 갖고 있어. 우리가 쥐와 접시 속 세포 같은 HD의 실험실 모델에서 이런 다른 맛의 헌팅틴에 대해 더 많이 배우고 있지만, 인간 질병에서 그것들의 기여는 여전히 열린 과학적 질문으로 남아 있어.

로슈가 토미너센과 확장된 헌팅틴 사본을 특별히 표적으로 하는 약물 RG6496의 개발을 모두 종료하기로 한 결정은 확장 선택적 접근법에 대한 불확실성도 남겨. 마찬가지로, 웨이브 라이프 사이언스와 비코 테라퓨틱스 같은 확장된 헌팅틴 선택적 치료법을 추구하는 다른 회사들로부터 최근 공개 업데이트가 거의 없었어. 그렇다고 이런 접근법들이 성공하지 못할 거라는 뜻은 아니지만, 확장된 헌팅틴을 선택적으로 낮추는 게 기술적으로 여전히 어렵다는 걸 강조해.

우리는 아직 전체 그림을 보지 못했어

로슈의 발표는 프로그램이 계속될지에 대한 가장 큰 질문에 답했지만, 데이터가 제공되지 않아 많은 과학적 질문을 미해결로 남겼어. 우리는 아직 두 임상시험의 상세한 임상 데이터셋, 완전한 바이오마커바이오마커 단백질이나 DNA, RNA(리복핵산), 대사물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표를 의미한다. 이러한 용어는 유기체의 존재를 알려주는 물질을 가리키는데도 사용한다. 분석, 또는 뇌 영상 결과를 보지 못했어. 우리는 아직 헌팅틴이 정확히 얼마나 낮아졌는지, NfL이 얼마나 개선됐는지, 참가자들 사이에서 반응이 어떻게 달랐는지, 또는 특정 하위 그룹이 다른 그룹보다 더 많은 혜택을 받았는지 모르는 거야. 치료 중 뇌가 어떻게 반응했는지에 대한 중요한 단서를 제공할 수 있는 상세한 MRI 분석도 보지 못했어.

이 데이터는 무슨 일이 일어났는지 이해하고 차세대 연구를 설계하는 데 필수적일 거야. 소위 음성 임상시험은 종종 약물 개발에서 가장 유익한 데이터셋이 돼.

헌팅틴 저하는 한 회사보다 커

로슈의 이 두 프로그램이 끝났지만, 헌팅틴 저하는 HD 연구에서 가장 활발한 치료 영역 중 하나로 남아 있어. 그리고 충분한 이유가 있어! 다양한 회사들의 데이터는 헌팅틴 저하로 HD 진행의 징후와 증상을 개선할 수 있을 거라고 제안하는 것 같아. 핵심은 위치, 타이밍, 용량, 그리고 전달 방법을 올바르게 하는 거야. 그 목적을 위해, 오늘날의 임상 환경은 놀랍도록 다양해. 다른 회사들이 안티센스안티센스 DNA 이중나선의 절반은 주로 백업으로 사용되지만 때로는 메시지 분자를 생성합니다. 올리고뉴클레오티드(ASO), 바이러스 전달 유전자 치료법, RNARNA DNA와 유사한 화학 물질로, 단백질을 생산할 때 세포가 유전자의 작업 복사본으로 사용하는 ‘메시지’분자를 구성합니다. 표적 의약품, 스플라이스 조절 약물, 그리고 완전히 새로운 전달 접근법을 테스트하고 있어.

일부는 모든 헌팅틴을 낮추고, 다른 것들은 확장된 형태만 표적으로 하는 걸 목표로 해. 일부는 반복적인 척추 주사로 전달되고, 다른 것들은 뇌 수술을 통해, 그리고 다른 것들은 경구로 복용할 수 있어. 일부는 중추신경계에만 영향을 미치고, 일부는 특정 뇌 영역에, 그리고 다른 것들은 전신에 영향을 미쳐. 각 프로그램은 약간 다른 과학적 가설을 테스트하고 있어.

그리고 그건 헌팅틴 저하 파이프라인만이야! 체세포 확장 같은 HD의 다른 측면을 표적으로 하는 다른 아이디어와 전임상 데이터가 임상으로 나아가고 있어. 우리가 장기적으로 성공하고 싶다면 그 다양성이 중요해. 약물 개발은 거의 직선이 아니야. 콜레스테롤 저하 의약품에서 낭포성 섬유증 치료제까지 획기적인 약물을 개발한 모든 성공적인 분야는 나중의 돌파구 전에 실망스러운 임상시험을 경험했어. HD 분야는 현명하게 모든 희망을 단일 접근법에 두는 걸 피했어. 여러 “골에 대한 슛”은 우리의 가장 큰 강점 중 하나로 남아 있어.

HD 의약품의 장벽

로슈의 소식은 또한 더 광범위한 과제를 상기시켜. 오늘날의 많은 유전자 치료법은 과학적으로 놀랍지만, 기술적으로 가장 까다로운 의약품이기도 해. 반복적인 요추 천자, 신경외과 수술, 그리고 고도로 전문화된 치료 센터는 궁극적으로 전 세계 많은 사람들의 접근을 제한할 거야.

HD는 전 세계적인 질병이야. 궁극적으로, 이 분야는 효과가 있을 뿐만 아니라 필요한 모든 사람에게 도달할 수 있는 치료법이 필요해. 그건 단일 기술에 의존하기보다는 소분자, RNARNA DNA와 유사한 화학 물질로, 단백질을 생산할 때 세포가 유전자의 작업 복사본으로 사용하는 ‘메시지’분자를 구성합니다. 치료법, 유전자 치료법, 그리고 완전히 새로운 전략을 포함한 광범위한 접근법을 계속 추구하는 걸 의미해.

한 장이 끝나고, 다른 장이 시작돼

로슈의 발표는 당연히 실망스러워. 하지만 헌팅틴 저하에 대한 책을 닫는 건 아냐. 대신, 한 중요한 장의 끝과 다음 장의 시작을 표시해.

이 분야는 이제 HD를 가진 사람들에게서 헌팅틴을 낮출 수 있다는 것, 그렇게 하는 게 대체로 실행 가능해 보인다는 것, 그리고 바이오마커의 의미 있는 변화를 달성할 수 있다는 걸 알아. 남아 있는 질문들은 차세대 헌팅틴 저하 약물이 우리를 질병 조절 약물에 더 가까이 나아가도록 도울 거야: 어떤 형태의 헌팅틴을 얼마나, 어떤 세포에서, 질병의 어떤 단계에서, 그리고 어떤 전달 방법을 사용해서 낮춰야 할까?

그 질문들은 한 연구만으로는 답해지지 않을 거야. 아직 진행 중인 많은 임상 프로그램과 참여하기로 선택한 모든 가족의 놀라운 관대함에 의해 답해질 거야.

요약

• 로슈가 두 개의 헌팅틴 저하 프로그램을 종료하기로 한 결정은 실망스럽지만, 헌팅틴 저하가 치료 전략으로서 반드시 실패했다는 뜻은 아냐.
• 이 연구들은 중요한 안전성 질문에 답했어. 성인에서 헌팅틴을 부분적으로 낮추는 게 대체로 실행 가능해 보인다는 걸 보여주면서, 용량, 타이밍, 전달, 그리고 어떤 형태의 헌팅틴을 표적으로 해야 하는지에 대한 새로운 질문을 강조했어.
• 헌팅틴과 신경섬유 경쇄(NfL) 같은 바이오마커는 임상적 혜택이 명확해지기 훨씬 전에 개선될 수 있어. 치료가 효과가 있는지 이해하기 위해 더 긴 추적과 여러 측정이 필요할 수 있다는 뜻이야.
• 로슈 임상시험의 상세한 데이터는 아직 공개되지 않았어. 이 결과들은 무슨 일이 일어났는지 이해하고 차세대 HD 치료법을 설계하는 데 중요할 거야.
• 헌팅틴 저하는 HD 연구의 가장 활발한 영역 중 하나로 남아 있어. 여러 회사가 다른 접근법을 추구하고 있고, 다른 새로운 치료 전략들이 계속 임상으로 나아가고 있어.