뇌의 ‘브레이크’를 재배선하면 헌팅턴병의 움직임이 개선될 수 있을까?

수십 년 동안 헌팅턴병(HD) 연구는 취약한 뇌세포 내부에서 무엇이 잘못되는지에 초점을 맞춰왔다. 하지만 뉴런은 혼자 작동하지 않는다. 뉴런들은 ‘신경신경 정보를 저장하고 전달하는 뇌 세포 회로’라고 불리는 복잡한 네트워크의 일부로서 끊임없이 서로 소통한다. 이러한 회로가 어떻게 오작동하는지 이해하면 완전히 새로운 치료법을 찾을 수 있을지도 모른다.

네이처에 발표된 새로운 연구는 바로 이런 접근 방식을 취한다. 확장된 헌팅틴 단백질이나 죽어가는 뉴런을 직접 들여다보는 대신, 연구진은 다른 질문을 던졌다. 헌팅턴병의 움직임 문제가 뇌의 소통 네트워크가 불균형해졌기 때문에 생기는 것이라면 어떨까?

이 연구 결과는 아직 헌팅턴병을 모델링한 생쥐에 국한되지만, 비정상적인 뇌 회로 활동을 교정하는 것이 헌팅턴병의 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다.

뇌는 활동의 균형을 유지한다

모든 생각, 기억, 움직임은 수많은 뉴런들이 작은 전기 신호를 이용해 서로 소통하는 거대한 네트워크에 의존한다. 뇌를 이루는 수십억 개의 뉴런은 회로로 조직되어 있으며, 이는 서로 연결된 세포 그룹이 정보를 주고받으며 우리가 하는 모든 것을 조절하는 방식이다.

이러한 회로가 제대로 작동하려면 활동을 증가시키는 뉴런(흥분성 뉴런)과 활동을 억제하는 뉴런(억제성 뉴런) 사이에 세심한 균형이 필요하다. 이 둘을 뇌의 ‘가속 페달’과 ‘브레이크’라고 생각하면 된다. 이 균형이 어느 한쪽으로 지나치게 기울면 회로를 통해 전달되는 메시지가 왜곡되고, 행동에 문제가 생길 수 있다.

움직임을 계획하고 조절하는 역할을 담당하는 뇌 영역 중 하나가 운동피질이다. 운동피질의 흥분성 뉴런은 헌팅턴병에서 특히 취약한 또 다른 뇌 영역인 선조체로 움직임 명령을 보낸다. 이 흥분성 뉴런을 둘러싼 억제성 뉴런들은 국소 조절자 역할을 하며, 움직임 신호의 강도와 타이밍을 세밀하게 조정한다.

미국과 독일의 연구진은 억제성 뉴런의 활동 변화가 헌팅턴병에서 움직임이 손상되는 이유를 설명할 수 있는지 조사하기로 했다.

작동 중인 뇌 회로 관찰하기

이 질문에 답하기 위해 연구진은 동물이 움직이는 동안 실시간으로 뉴런들이 소통하는 모습을 관찰해야 했다!

연구진은 ‘이광자 칼슘 이미징’이라는 실험 기법을 사용했다. 이는 뉴런이 소통할 때 발생하는 칼슘 농도의 짧은 변화를 감지해, 수백 개의 개별 뉴런의 활동을 동시에 관찰할 수 있게 해주는 기술이다. 이를 위해 연구진은 각 생쥐의 운동피질 위에 작고 투명한 창을 이식했다. 이를 통해 생쥐가 모터로 움직이는 사다리 위에서 걷는 과제를 수행하는 동안 서로 다른 뇌세포들이 어떻게 행동하는지 관찰할 수 있었다.

연구팀은 운동피질 내 네 가지 핵심 뉴런 집단에 주목했다. 그중 세 가지는 주변 세포의 활동을 조절하는 서로 다른 유형의 억제성 뉴런이었다. 네 번째 집단은 피질선조체 뉴런으로, 운동피질에서 선조체로 움직임 관련 신호를 보내는 흥분성 뉴런이다. 이 네 가지 세포 유형이 함께 부드럽고 정교한 움직임을 조율하는 회로를 형성한다.

균형을 잃은 회로

연구진은 놀라운 패턴을 발견했다.

헌팅턴병 생쥐에게 움직임 문제가 나타나면서, VIP라고 불리는 한 억제성 뉴런 그룹은 움직이는 동안 활동이 눈에 띄게 줄어들었다. 동시에 SST와 PV 중간뉴런이라는 다른 두 종류의 억제성 뉴런은 비정상적으로 활발해졌다. 한편, 선조체로 움직임 명령을 보내는 흥분성 뉴런은 활동이 줄어들었다.

언뜻 보면 이해하기 어려울 수 있다. 왜 하나의 억제성 뉴런은 조용해지는데 다른 두 종류는 더 활발해지는 걸까? 그 답은 VIP 뉴런의 독특한 역할에 있다.

대부분의 억제성 뉴런과 달리, VIP 뉴런은 주로 흥분성 뉴런을 억제하지 않는다. 대신 다른 억제성 뉴런을 억제한다. 즉, VIP 뉴런은 일시적으로 브레이크를 풀어주어, 움직임 관련 신호가 딱 알맞은 순간에 회로를 통해 흐르도록 해준다.

이 연구는 헌팅턴병을 단순히 뉴런의 소실이 아니라 뇌 회로의 장애로 바라보는 새로운 사고방식을 열어준다.

VIP 뉴런의 활동이 줄어들면 이 브레이크는 완전히 풀리지 못한다. 이는 운동피질에서 선조체로 보내지는 움직임 관련 신호를 약화시켜, 목적 있는 움직임을 시작하고 조율하고 조절하기 어렵게 만들며, 이는 헌팅턴병의 움직임 문제와 일치한다.

연구진은 생쥐가 자유롭게 움직이거나, 몸단장을 하거나, 쉬고 있을 때도 같은 전반적인 패턴을 관찰했다. 이는 이 불균형이 사다리 과제에만 국한된 것이 아님을 시사한다. 연구진은 이 패턴을 두 가지 서로 다른 유형의 헌팅턴병 생쥐 모델에서 확인했다.

회로를 복구할 수 있을까?

VIP 중간뉴런이 회로의 잠재적 약점일 수 있다는 사실을 확인한 연구진은 다음과 같은 질문을 던졌다. 매우 심각한 결함을 보이는 생쥐에서 이 뉴런들의 활동을 회복시키면 회로의 균형이 맞춰지고 움직임이 개선될 수 있을까?

이 질문에 답하기 위해 연구진은 빛을 이용해 특정 뉴런을 활성화할 수 있는 기술인 ‘광유전학’을 활용했다.

연구진은 VIP 중간뉴런이 ‘ChrimsonR’이라는 빛에 반응하는 단백질을 생성하도록 유전적으로 조작했다. 이미징에 사용했던 것과 같은 두개 창을 통해 짧은 적색광 펄스를 전달함으로써, 연구진은 주변 회로의 활동을 동시에 관찰하면서 VIP 뉴런만을 선택적으로 활성화할 수 있었다.

결과는 놀라웠다. VIP 중간뉴런을 활성화하자 전기적 활동이 건강한 생쥐에서 보이는 수준으로 회복되었다. 마찬가지로 중요한 점은, 나머지 회로도 다시 균형을 되찾았다는 것이다. 과도하게 활성화되어 있던 SST와 PV 중간뉴런은 활동이 줄어들었고, 활동이 저하되어 있던 피질선조체 뉴런은 움직임 관련 활동의 상당 부분을 회복했다.

다시 말해, 단 하나의 뉴런 유형에서 활동을 회복시키는 것만으로도 더 넓은 운동 회로 전체의 소통을 정상화하기에 충분했다.

더 나은 회로, 더 나은 움직임

이러한 뇌 활동의 변화가 실제로 행동에 영향을 미쳤을까? 답은 ‘그렇다’였다.

VIP 중간뉴런을 자극한 후, 헌팅턴병 생쥐는 더 잘 걸었다. 움직임이 더 정교해졌고, 자극 전에 보였던 많은 움직임 문제들이 크게 개선되었다.

아마도 가장 놀라운 발견은 이러한 개선 효과가 빛 자극이 멈춘 후에도 며칠 동안 지속되었다는 점이다. VIP 중간뉴런을 활성화하는 것은 일시적인 활동 증가만 일으키는 것이 아니라, 회로를 더 건강한 상태로 남겨두는 것처럼 보였다. 이는 짧은 개입만으로도 뇌 기능에 더 오래 지속되는 변화를 일으킬 수 있음을 시사한다.

주의할 점과 핵심 요약

생쥐는 사람이 아니다. 하지만 특정 유형의 뇌세포 활동을 실시간으로 관찰하는 것은 사람에게서는 불가능하기 때문에, 생쥐 모델은 헌팅턴병이 뇌 회로를 어떻게 교란하는지 이해하는 데 특히 유용하다.

중요한 점은, 연구진이 VIP 뉴런을 활성화한 방법, 즉 유전공학과 빛 자극을 결합한 방식은 실험적 도구일 뿐, 현재로서는 사람에게 사용할 수 있는 치료법이 아니라는 것이다.

그럼에도 이 연구는 헌팅턴병을 바라보는 또 다른 시각을 제공한다. 많은 연구가 세포 내부의 DNA, RNARNA DNA와 유사한 화학 물질로, 단백질을 생산할 때 세포가 유전자의 작업 복사본으로 사용하는 ‘메시지’분자를 구성합니다., 단백질에서 무엇이 잘못되는지에 초점을 맞추는 반면, 이 연구는 한 걸음 물러나 뇌세포들이 서로 소통하는 방식의 변화가 어떻게 행동에 영향을 미칠 수 있는지, 그리고 이러한 네트워크의 균형을 회복하는 것이 변화를 만들어낼 수 있음을 보여준다.

요약

• 특정 억제성 뇌세포 그룹(VIP 중간뉴런)이 헌팅턴병을 모델링한 생쥐에서 비정상적으로 조용해지면서, 운동 회로의 활동 균형이 무너진다.
• 이 불균형은 다른 억제성 뉴런을 과도하게 활성화시켜, 움직임을 촉진하는 뉴런이 선조체로 강한 신호를 보내지 못하게 만든다.
• 빛으로 선택된 뉴런을 활성화하는 기술인 광유전학을 이용해, 연구진은 VIP 뉴런의 활동을 회복시키고, 회로의 균형을 다시 맞추고, 뇌세포 간의 소통을 정상화했다.
• 헌팅턴병 생쥐는 치료 후 며칠 동안 움직임이 개선된 모습을 보였으며, 이는 건강한 뇌 회로 활동을 회복시키는 것이 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 시사하지만, 사람에게 적용되기까지는 훨씬 더 많은 연구가 필요하다.