유전자라는 천을 꿰매기

유전자를 고치는 건 청바지를 수선하는 것과 좀 비슷해. 여기저기 생긴 긁힘, 찢김, 풀린 실을 고쳐야 하니까. 과학자들은 특정한 종류의 DNA ‘실 끼우기’ 실수가 HD의 반복 C-A-G를 점점 더 길게 만든다는 걸 알고 있어. 하지만 다른 종류의 유전적 수선도 HD에 관여할 수 있을까? 한 연구팀은 HD 생쥐에서 다양한 DNA 복구 활동을 폭넓게 평가해, 어떤 유전적 수선이 더 일어나고 있는지 확인했어. 그 결과, HD 생쥐의 뇌에서는 이중가닥 DNA 절단을 복구하는 과정이 증가해 있었고, 이것이 질병에 기여할 수도 있다는 점을 보여줬어.

C-A-G가 너무 많으면 뉴런이 아파져

유전적 글자 C-A-G가 반복되는 서열은 huntingtin이라는 유전자에서 연속으로 너무 많이 유전될 때 HD를 일으켜. 지난 몇 년 동안 HD 연구의 큰 진전으로, 이런 문제의 C-A-G 반복 ‘실’이 체세포체세포 신체에 관한 확장(somatic expansion)이라는 과정을 통해 일부 취약한 뉴런에서 점점 더 길어질 수 있다는 사실이 밝혀졌어. 체세포체세포 신체에 관한 확장을 겨냥하면 아픈 뉴런을 지키고 HD를 치료하는 데 도움이 될지도 몰라. 하지만 과학자들은 반복 C-A-G가 얼마나 많아야 뉴런이 아프기 시작해 HD로 이어지는지, 또 모든 확장이 해로운지에 대해서는 여전히 논의 중이야.

DNA의 실은 늘 수선되고 있어

유전 코드는 몸의 모든 세포에서 DNA 이중가닥으로 포장돼 있어. 마치 유전적 천에 짜 넣은 특별한 실처럼 말이야. 하지만 어떤 천이든 시간이 지나면 올이 풀리고 구멍이 생길 수 있듯, DNA도 손상될 수 있어. 다행히 우리 몸에는 DNA 손상을 찾아내는 여러 방법이 있고, 이를 고치기 위한 다양한 도구도 갖춰져 있어. 때로는 DNA 한 가닥만 부분적으로 끊어지는 손상이 생기는데, 이를 단일가닥 절단(single-strand break)이라고 해. 청바지에서 일부 실은 남아 있지만 한 부분이 해진 것과 비슷하지. 또 어떤 때는 DNA 이중가닥이 완전히 끊어지기도 하는데, 이를 이중가닥 절단(double-strand break)이라고 해. 구멍이 날 정도로 완전히 찢어진 것과 같아. DNA 이중가닥이 잘못 짝지어지는 경우도 있는데, 이를 불일치(mismatch)라고 해. 실이 걸려서 잡아당겨져 빠져나오는 상황과 비슷해. 우리 몸은 이런 다양한 종류의 DNA 손상을 끊임없이 수선해서, 세포의 중요한 유전적 천이 온전하게 유지되도록 해.

특정한 DNA 수선이 C-A-G를 더 늘려

최근 몇 년 사이 HD 연구자들은 HD가 어떻게 생기는지에 대한 놀라운 단서를 더 깊이 파고들었어. 축적되다가 결국 독성이 될 수 있는 C-A-G 반복의 증가는, 몸이 불일치가 생긴 DNA를 수선하려는 과정에서 생기는 부산물처럼 보인다는 거야. 맞아, 몸이 DNA의 미끄러져 어긋난 실을 복구하려고 할 때 C-A-G 확장이 일어날 수 있어. 수선은 보통 이롭지만, C-A-G ‘실’을 고치다 보면 재단사가 실을 너무 많이 덧대는 것처럼 실수로 C-A-G가 몇 개 더 붙기도 해. 점점 더 많은 C-A-G가 뉴런에 쌓여 독성이 되는 이유가, 불일치가 생긴 C-A-G 실을 복구하는 과정에서 생기는 오류 때문일 수 있다는 생각이 점점 힘을 얻고 있어.

HD에는 다른 수선 실수도 관여할까?

과학자들은 DNA 불일치 복구가 추가 C-A-G의 축적을 일으킬 수 있다는 걸 밝혔지만, 다른 종류의 DNA 수선도 HD에 관여하는지는 아직 분명하지 않아. HD에서 어떤 종류의 DNA 수선이 흐트러지는지 이해하는 건, 질병의 여러 측면을 치료할 적절한 약을 개발하는 데 중요해. 그래서 새 연구가 등장했어. 버클리 국립연구소의 Aris Polyzos 박사와 Cynthia McMurray 박사는 HD에 어떤 다른 DNA 복구가 관련될 수 있는지 살펴보기로 했지. 이들은 유전적 천에 생긴 ‘깔끔한 절단’인 DNA 이중가닥 절단이 질병의 특징이기도 한지 질문했어.

HD 뇌에서 더 많은 풀린 실, 그리고 더 많은 수선

좋아하는 청바지에 생길 수 있는 다양한 찢김과 긁힘을 떠올려 봐. 각각의 손상을 고치려면 다른 바느질이나 기술이 필요할 수 있지. 마찬가지로 우리 몸도 DNA라는 천이 올이 풀리고 손상되는 여러 방식에 대응할 수 있도록, 다양한 ‘재봉 도구’를 갖추고 있어. Polyzos와 동료들은 HD 생쥐의 뇌를 살펴보며 이런 여러 종류의 DNA 수선이 얼마나 일어나고 있는지 확인했어.

그들은 HD 생쥐의 뇌와 뉴런에서 이중가닥 DNA 절단과 관련된 수선이 더 많다는 걸 발견했어. 이는 불일치 복구와는 다른 과정이야. 여기서 중요한 질문이 생겨. 이중가닥 절단의 수선은 불일치 복구로 인해 C-A-G가 쌓이는 현상과 함께 일어나는 걸까, 아니면 서로 독립적으로 일어나는 걸까? 그리고 이런 이중가닥 절단이 HD에 관여할 가능성도 있을까?

서로 독립적인 수선 방법?

이 까다로운 질문에 답해보려고, 연구자들은 C-A-G가 많지만 불일치 복구에 관여하는 일부 기계장치가 세포에서 빠지도록 설계된 HD 생쥐에서 이중가닥 DNA 절단을 살펴봤어. 불일치 복구가 없도록 만든 이 생쥐는 C-A-G가 더 쌓이지 않는데, 추가 C-A-G가 붙는 방식이 바로 불일치 복구 과정의 실수이기 때문이야.

흥미롭게도, C-A-G가 더 축적되는 HD 생쥐에서도, 축적되지 않는 생쥐에서도, 건강한 생쥐보다 이중가닥 DNA 절단이 여전히 더 많았어.

이 결과는 DNA라는 천에서 이중가닥 절단이 불일치 복구와 C-A-G 축적과 독립적으로 일어날 수 있음을 시사해.

이것이 HD에 어떤 의미인가?

이 실험에서 저자들은 HD 생쥐에서 서로 다른 유형의 DNA 손상—이중가닥 절단과 불일치 복구—이 서로 독립적으로 일어날 수 있음을 보여줬어. 이는 뇌의 DNA에서 추가적인 이중가닥 절단이 생기는 걸 막는 것도 HD 치료에 중요할 수 있다는 뜻이야.

다만 이런 발견이 HD 환자에게 어떻게 적용되는지에 대해서는 여전히 중요한 질문이 남아 있어. 연구자들이 사용한 생쥐는 대부분의 HD 환자가 유전받는 것보다 훨씬 더 많은 CAG 반복을 갖고 있었어. 이렇게 반복 길이가 매우 길면, 추가적인 CAG 확장이 더 일어나지 않더라도 생쥐에서 질병 관련 변화가 나타날 수 있어. 그래서 사람에서도 DNA 이중가닥 절단이 같은 방식으로 HD에 기여하는지 판단하기가 어려워져. 사람의 경우 CAG 반복은 보통 훨씬 짧게 시작하고, 오랜 세월에 걸쳐 일부 세포에서 확장될 수 있거든. 이런 DNA 절단이 인간 HD에서 뉴런 손상의 직접 원인인지, 아니면 더 복잡한 사건 연쇄의 한 부분인지 알아내려면 추가 연구가 필요해.

그럼에도 이번 연구는 HD 환자의 뉴런에서 무엇이 잘못되는지—그리고 그걸 어떻게 ‘수선’할 수 있을지—에 대한 이해를 계속 넓혀주고 있어.

요약

• 유전자의 정상적인 복구가 오히려 C-A-G를 더 쌓이게 만들 수 있어. 구멍을 고치며 실을 너무 많이 쓰는 재단사처럼
• 불일치 복구라는 특정한 수선이 뇌에서 C-A-G를 더 늘려
• 새 연구는 HD 생쥐의 뇌에서 다른 종류의 수선도 증가해 있음을 보여줘
• 이중가닥 DNA 절단이 HD 생쥐의 뉴런에 축적되지만, 사람의 HD에서 어떻게 기여하는지는 아직 불확실해