DNA 복구의 비밀을 밝히다

우리 몸은 DNA를 관리하는 데 전문가이고, 우리를 건강하게 유지하기 위해 수리해야 할 손상이 있는지 지속적으로 감시해. 헌팅턴병(HD)을 유발하는 서열처럼 매우 반복적인 DNA 부분은 관리하기가 매우 까다로워서 우리 몸이 고치려다가 오히려 더 나쁘게 만들 수도 있어! 이는 반복 서열을 더 길게 만들고 우리 세포에 훨씬 더 유독하게 만들 수 있지. CHDI 재단이 주도한 이 연구에서, 연구자들은 HD에서 이 서열들을 더 길게 만드는 단백질들을 자세히 살펴봤어. 그래서 그들이 어떻게 작동하는지, 그리고 우리가 어떻게 그들을 멈출 수 있는지 더 잘 이해할 수 있도록 말이야. 더 자세히 살펴보자.

고장 난 지퍼: DNA 복구가 HD를 어떻게 악화시키는지

DNA는 A, T, G, C 네 가지 문자로 구성되어 있어. 이 문자들의 서열은 우리 몸이 기능하고 건강하게 지내는 데 필요한 모든 다양한 단백질을 만드는 방법을 알려주는 지침을 구성하지. HD에서는 헌팅틴 유전자 서열에 C-A-G 문자 반복이 더 길게 나타나. 평생 동안, 이 반복 서열의 크기는 HD에 가장 많이 영향을 받는 일부 뇌세포에서 더 길어질 수 있어. 이 과정을 체세포 확장이라고 해.

세포 속 DNA가 재킷의 지퍼 같다고 상상해 봐. 그리고 지퍼 이빨은 DNA 문자라고 생각해 봐. 보통 지퍼는 부드럽게 오르내리지만, 약한 부분이 있어서 쉽게 튀어나오거나 고리가 생길 수 있어.

지퍼 실수를 고쳐주는 재단사가 있다고 해 봐. 대부분의 경우 그들은 아주 큰 도움이 돼. 하지만 지퍼의 약한 부분에서는 재단사가 때때로 문제를 더 악화시켜. 튀어나온 부분을 평평하게 하는 대신, 지퍼에 이빨을 더 추가하는 거지.

이제 지퍼를 열고 닫을 때마다 약한 부분이 더 커질 가능성이 생겨. HD에서는 이 약한 부분이 헌팅틴 DNA의 C-A-G 반복과 같고, 재단사는 세포 내 DNA 복구 기계야. 이것은 우리 세포의 DNA를 보호하는 중요한 역할을 해. 특히 암을 유발할 수 있는 DNA 서열의 변화를 막는 데 중요하지. 그럼에도 불구하고, HD와 관련된 긴 C-A-G 반복은 때때로 복구 반응을 혼란스럽게 해서 반복 서열이 더 길어지게 만들 수 있어. 이 과정을 체세포 확장이라고 부르는데, 일부 과학자들은 이것이 일부 뇌세포를 병들게 할 수 있다고 생각해.

확장에 관여하는 DNA 복구 재단사의 중요한 부분은 MSH2와 MSH3라는 두 단백질이야. 이들은 팀으로 함께 작동하며, 총칭하여 MutSβ(뮤트-에스-베타로 발음)라고 알려져 있어. 수천 명의 HD 환자 DNA에 대한 이전 분석은 MutSβ가 증상 발병 연령에 영향을 미칠 수 있음을 보여줬어. 이 때문에 MutSβ는 HD 연구의 흥미로운 분야가 되었고, 손상된 DNA 지퍼에 MutSβ가 작용하는 것을 막는 것이 체세포 확장과 질병 진행을 늦추는 데 도움이 될 수 있음을 보여줬지.

연구들은 점점 더 MSH3를 억제하거나 뇌에서 MSH3의 양을 줄이는 것이 C-A-G 반복이 길어지는 것을 막고 심지어 C-A-G 길이를 줄일 수도 있다는 것을 보여주고 있어. 이는 새로운 잠재적 HD 치료법의 흥미로운 표적이 돼.

불일치 복구 단백질이 어떻게 작동하는지 살짝 엿보기

MutSβ 복합체가 DNA 지퍼를 어떻게 더 악화시킬 수 있는지 더 잘 이해하기 위해, 저자들은 극저온 전자 현미경(cryo-EM)이라는 기술을 사용했어. 이것은 단백질 분자의 모양과 구조를 보는 방법인데, 특정 순간에 그들이 어떻게 생겼는지 스냅샷을 찍는 것과 같지.

눈송이가 실제로 어떻게 생겼는지 보고 싶다고 상상해 봐. 눈송이가 장갑 위에 떨어진 후 너무 오래 두면, 복잡한 세부 사항을 모두 보기 전에 녹거나 모양이 변할 거야.

극저온 전자 현미경은 작은 생물학적 “눈송이”를 위한 카메라처럼 작동해. 샘플은 단백질이 자연적인 모양으로 고정되도록 빠르게 얼려져. 단백질이 형성할 수 있는 다양한 모양과 위치를 포착할 수 있는 많은 스냅샷이 찍히지. 이는 단백질이 어떻게 형태를 바꿔서 제 역할을 수행하는지 조합하는 데 도움이 돼.

이 연구에서 과학자들은 MutSβ가 DNA에 결합하기 전과 후의 모습을 촬영하기 위해 극저온 전자 현미경을 사용했어. 그들은 다음 조건을 포함하여 MutSβ의 9가지 뚜렷한 이미지를 만들어낼 수 있었어.

• DNA에 붙어있지 않을 때
• 정상적인 오류 없는 DNA에 결합했을 때
• 불일치 DNA가 있는 DNA에 결합했을 때

이 이미지들은 MutSβ 복합체가 DNA에서 오류를 발견했을 때 어떻게 움직이고 모양을 바꾸는지 보여줘. 보통 이것은 세포가 DNA를 복구하는 데 도움이 되지만, HD의 경우, 상황을 더 악화시킬 수 있어.

연구자들은 MutSβ의 모양과 위치가 DNA에 붙어있는지 여부뿐만 아니라 ATP와 같은 작은 에너지 분자에도 달려있다는 것을 발견했어. ATP 분자는 세포의 에너지 팩과 같아. 엔진의 연료처럼 모든 것을 작동하게 할 수 있지. MutSβ의 두 부분인 MSH2와 MSH3 모두 ATP를 잡아서 DNA 복구에 사용할 수 있어.

이 연구의 MutSβ 스냅샷은 MutSβ가 열린 클램프 모양으로 시작한다는 것을 보여줘. 이 열린 클램프는 DNA를 잡고 DNA 지퍼의 오류를 찾으며 따라 스캔할 수 있어. 실수가 발견되면 클램프가 닫히고, ATP의 힘으로 DNA를 따라 미끄러질 수 있지. 이것이 복구 과정의 다음 단계를 시작해. 일단 임무가 끝나면, MutSβ는 더 많은 ATP를 사용해서 DNA에서 떨어져 나와.

우리가 MutSβ 구조에 대해 왜 신경 써야 할까?

MutSβ의 모양을 가능한 한 세밀하게 파악함으로써, 특히 DNA를 복구하는 역할을 수행할 때, 미래의 약물이 달라붙어 이 과정이 작동하는 것을 막을 수 있는 단백질 표면의 주머니를 찾을 수 있어. 특정 열쇠 구멍에 완벽하게 맞는 올바른 열쇠를 찾는 것과 같지. 단백질이 어떻게 생겼는지 안다면, 단백질의 특정 부위에 단단히 결합하여 작동을 멈추게 할 약물을 완벽하게 설계할 수 있어. 궁극적으로 C-A-G 반복 확장을 멈추거나 심지어 되돌릴 수 있다면, HD뿐만 아니라 여러 척수소뇌성 운동실조증과 척수 및 연수 근위축증을 포함하여 반복 확장으로 인해 발생하는 다른 질병에도 훌륭한 치료 경로가 될 수 있을 거야.

요약:

• MutSβ (MSH2 + MSH3)는 DNA 복구 기계로, 보통 암 유발 돌연변이를 예방하는 데 도움을 줘.
• HD에서는 MutSβ가 때때로 실수로 HTT 유전자의 CAG 반복을 더 길게 만들 수 있어. 이는 신경 세포 사멸과 더 빠른 질병 진행으로 이어진다고 여겨지지.
• MutSβ 단백질의 3D 구조와 이 분자 기계가 어떻게 작동하는지에 대한 새로운 데이터는 그 활동을 억제하여 CAG 반복의 길어짐을 막을 수 있는 약물 설계에 도움이 될 거야.

자세히 알아보기

원본 연구 논문, “극저온 전자 현미경을 이용한 인간 MutSβ의 다중 고해상도 상태 규명은 ATP/ADP 결합과 이종 이중 DNA 인식 간의 상호작용을 밝혀낸다” (오픈 액세스).