레시피 고치기: 헌팅틴 한 조각 줄이기

새 연구에 따르면 헌팅틴 메시지(Htt1a)의 해로운 일부를 낮추는 것이 마우스에서 HD 관련 증상을 줄이는 데 효과적이며, 전체 길이 HTT를 표적으로 하는 것보다 더 효과적이야. 즉, HTT1a를 줄이는 데 초점을 맞춘 전략이 더 나을 수 있다는 뜻이야!

RNA 전사체란 뭐야?

우리 몸은 유전 정보가 흐르는 단순한 과정을 따라 작동해. 1957년에 프랜시스 크릭은 이를 생물학의 기본 과정으로 설명했어. DNA는 스스로 복제되고 RNA를 만들기 위한 주형이 되며, RNA는 다시 단백질을 만드는 데 쓰여. 전사체(transcript)라고도 하는 RNA 메시지는 단백질을 만들기 위한 ‘지시서’ 역할을 하는 분자야. DNA를 개별 재료가 적힌 글이라고 하면, RNA는 레시피이고, 단백질은 완성된 요리라고 생각하면 돼.

유전적 원인이 알려진 질환을 치료할 때 과학자들이 특히 RNA에 관심을 갖는 이유가 있어. 이미 만들어진 해로운 단백질을 없애려 하기보다, 애초에 만들어지지 않게 막는 편이 더 효과적일 수 있거든. 이를 위해 단백질을 만들기 전에 RNA 분자를 표적으로 삼아.

이 아이디어는 헌팅턴병(HD)에서 특히 중요해. 연구자들은 헌팅틴(HTT)을 만들라는 지시를 담은 RNA를 표적으로 하는 방법을 탐색하고 있고, 독성 단백질이 덜 만들어지게 해서 증상을 개선하는 게 목표야.

HTT1a: 독성 조각

HD는 HTT 유전자에서 DNA 글자 C-A-G가 반복되는 구간이 비정상적으로 늘어나면서 생겨. 이렇게 늘어난 유전자는 HTT 단백질의 비정상 버전을 만들고, 그 안에 지나치게 긴 구간이 생겨 단백질이 잘못 접히게 돼. 정상 기능을 하는 대신, 잘못 접힌 단백질은 끈적해져 서로 뭉치기 시작하고, 신경세포를 손상시키며 증상을 앞당겨. 키라임 파이 레시피에서 어떤 지시가 실수로 계속 반복되는 것과 비슷해. 소금 1티스푼은 맛있게 만들지만, 20티스푼을 더하면 파이를 망치겠지.

하지만 이야기는 여기서 끝이 아니야. 유전적 변이는 최종 단백질에만 영향을 주는 게 아니라, 유전자의 지시서(메신저 RNA, mRNA)가 만들어지는 과정도 방해할 수 있어. 때로는 지시서가 중간에 일찍 끊겨서 HTT 메시지의 더 짧은 버전인 HTT1a가 만들어져. 그러면 헌팅틴 단백질의 아주 작고, 더 해로울 수 있는 버전이 생기지. 이 짧은 HTT1a 단백질은 더 쉽게 뭉치고 뇌세포에서 독성이 더 클 수도 있어. 소금을 반복해서 넣는 것뿐 아니라, 레시피에 라임즙과 함께 라임 통째로(껍질까지) 넣으라고 되어 있다고 상상해 봐. 그럼 파이는 도저히 먹을 수 없겠지!

이 모든 게 재앙의 레시피처럼 들릴 수도 있지만, 동시에 가능한 해결책도 보여줘. 손상된 최종 산물을 고치려 하기보다, 연구자들은 근원으로 바로 가고 있어. 바로 레시피 자체인 mRNA야.

siRNA: 생물학의 지우개

siRNA(small-interfering RNA)는 과학자들이 세포 안의 mRNA 양을 줄이는 데 쓰는 도구야. 특정 mRNA를 표적으로 삼아 분해함으로써, siRNA는 특정 단백질이 만들어지는 것을 효과적으로 막아. mRNA가 요리 레시피라면, siRNA는 재료 단어 일부를 지워서 그 부분은 건너뛰게 만드는 연필 지우개 같은 역할을 해. 소금이 과하게 들어가는 일도, 라임을 통째로 넣는 일도 없으면, 파이는 계획대로(맛있게) 완성될 거야.

전체 길이 HTT, HTT1a, 혹은 둘 다를 표적으로 하는 것이 HD 결과를 개선할지는 아직 확실하지 않아. 현재 이런 서로 다른 방법을 쓰는 치료제가 여러 개 개발 중이야. AMT-130 (uniQure), ALN-HTT2 (Alnylam), V0659 (Vico)는 전체 길이 HTT와 HTT1a를 모두 표적으로 하고, tominersen (Roche), votoplam (Novartis), SKY-0515 (Skyhawk)는 아마 전체 길이 HTT만 표적으로 하는 것으로 보여. 토미너센은 3상 같은 후기 임상시험에서 평가된 유일한 HTT-저하 치료제지만, 효과를 보이지 않았어. 다만 이것이 HTT1a와는 전혀 관련이 없을 수도 있어.

무엇을 조사했을까?

지난달 발표된 한 연구는 전체 길이 HTT 또는 HTT1a 전사체를 표적으로 하는 siRNA가 HD 마우스의 증상을 개선할 수 있는지, 그리고 하나만 표적으로 할 때와 둘 다 표적으로 할 때 중 무엇이 가장 좋은지 살펴봤어. 같은 연구진의 이전 연구에서는 마우스를 유전적으로 변형해 이런 유전 메시지의 수준을 낮췄어. 하지만 주사로 투여하는 약물은 실제 사람에게 적용하기가 더 쉬울 가능성이 커.

연구진은 siRNA 두 가지를 설계했어. 하나는 전체 길이 HTT를, 다른 하나는 HTT1a를 표적으로 했지. 이 siRNA들이 작동한다는 것을 확인한 뒤, HD 마우스의 뇌에 주사했어. HD 연구에서는 가진 특징에 따라 다양한 종류의 HD 마우스를 쓰는데, 이번 연구에 사용된 모델은 시간이 지나며 진행되는 HD 특징을 일부 보여. 예를 들면 HTT 응집체가 나타나는데, 특히 뇌세포의 핵에서 두드러지고, 유전자 네트워크가 켜지고 꺼지는 방식에 이상이 생겨. 이 접근이 얼마나 효과적인지 평가하기 위해 연구진은 중재 연구를 설계하고 마우스를 크게 세 그룹으로 나눴어.

• 초기 그룹: 질병의 아주 초기 단계(생후 2개월)에 주사하고, 징후와 증상이 악화되는 시점(6개월)에 분석
• 2회 투여 그룹: 질병의 초기와 중간 단계(2개월, 6개월)에 주사하고, 증상이 가장 심한 시점(10개월)에 분석
• 후기 그룹: 질병의 중간 단계(6개월)에 주사하고, 증상이 가장 심한 시점(10개월)에 분석

이 그룹들을 비교해 더 이른 치료, 더 늦은 치료, 또는 반복 투여가 더 나은 결과로 이어지는지 확인했어.

해마에 주목하기

각 마우스 집단에 전체 길이 Htt 또는 Htt1a를 표적으로 하도록 설계된 siRNA를 주사한 뒤, 몇 달을 기다렸다가 뇌의 여러 부위에서 HTT와 HTT1a 단백질 양을 측정했어. 치료하지 않은 마우스와 비교했을 때, 두 siRNA 모두 감정과 기억을 담당하는 뇌 부위인 해마에서 가장 효과적이라는 걸 발견했어.

보통 HD 병리를 연구할 때 해마를 주로 보진 않아. 연구는 대개 운동과 실행 기능을 주로 조절하는 선조체에 초점을 맞추거든. 연구진도 선조체를 살펴보긴 했지만, HTT는 소폭 감소했고 HTT1a 수준은 변하지 않았어. 하지만 HD는 뇌 전체에 영향을 주고, 과학자들은 데이터가 이끄는 곳을 따라가기도 해! 이번 결과가 해마로 이어졌기 때문에, 이후 연구의 초점은 해마가 됐어.

두 siRNA 모두 해마에서 단백질을 줄였지만, Htt1a를 표적으로 했을 때는 추가 이점이 있었어. HTT 단백질이 뭉치는 시점이 늦춰졌지. 형성된 응집체가 더 적었고, 2회 투여 그룹 마우스에서는 핵 안의 응집체가 아예 나타나지 않았어. 전반적으로 해마에서 독성 단백질 축적의 양과 심각도를 모두 줄인 것은 HTT1a 치료뿐이었어.

두 치료 모두 초기 그룹과 2회 투여 그룹에서 HD 관련 유전자 활동에 긍정적인 영향을 줬지만, Htt1a siRNA의 효과가 더 뚜렷했어. 반면 후기 그룹에서는 치료 이득이 거의 없었고, 일부 질병 징후는 오히려 악화된 것으로 보이기도 했어. 전체적으로 이 접근은 일찍 투여할수록 가장 잘 작동하며, 질병 진행이 더 된 뒤 시작하면 효과가 떨어지는 것으로 보여.

이것이 왜 중요할까요?

이번 연구는 전체 길이 HTT와 HTT1a 단백질이 HTT 응집체 형성에 관여하는 방식이 복잡하고, 관여하는 뇌세포 유형(해마 vs 선조체)에 따라 달라질 수 있음을 보여줘. 하지만 실험에서 관찰된 대부분의 이점은 HTT1a를 낮추는 데서 나왔고, 이는 HD 치료제를 설계할 때 고려해야 할 점이야. 전반적으로 앞으로의 치료는 HTT와 HTT1a를 모두 줄이거나, 사람에서 HTT1a를 구체적으로 표적으로 하도록 설계될 때 가장 잘 작동할 수 있다는 걸 시사해.

요약

• HD에서는 결함 있는 RNA가 전체 길이 헌팅틴 단백질과, HTT1a라고 불리는 더 짧고 더 독성인 버전을 모두 만들어낼 수 있는데, 이는 HTT 독성과 증상 시작에 기여해.
• 이번 연구에서 연구진은 마우스 뇌에서 HTT와 HTT1a 수준을 낮추고, 독성 단백질 뭉침을 줄이며, 비정상적인 HD 유전자 활동을 개선하는 siRNA 치료를 개발했어.
• HTT1a를 표적으로 하는 것이 전체 길이 HTT를 표적으로 하는 것보다 더 효과적이었어.
• 전반적으로 결과는 HTT1a를 줄이는 것이 중요하다는 점을 시사하며, 앞으로의 치료는 HTT1a를 직접 표적으로 하거나 HTT와 HTT1a를 함께 표적으로 할 때 가장 잘 작동할 수 있어.