헌팅턴병에 대한 연구소식을 일반적인 언어로 과학자들에 의하여 작성하였습니다. 전세계 헌팅턴병 공동체를 위하여 노력합니다~

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게이트에 존재하는 적 –핵 수송을 방해하는 헌팅틴

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최근 두 건의 연구에서 세포막 경계 조절 시스템이 헌팅턴병에서 어떻게 잘못되었는지 보여줬고 이는 헌팅턴병 연구의 새로운 길을 열었다.

작성자 Tom Peskett 4월 28, 2017에Dr Jeff Carroll에 의해 편집 됨; Prof Wooseok Im에 의해 번역됨4월 21, 2017에 발표된

최근의 흥미로운 연구들이 헌팅턴병에서 특정한 종류의 세포 내 수송에 문제가 생긴다는 증거를 제시했다. 연구자들은 특히 헌팅턴병의 경우에 세포 제어 핵심인 핵의 내외 물질 운송과정에 이상이 생긴다고 말합니다. 그리고 이러한 연구 결과는 헌팅턴병 연구에 대한 새로운 방향을 제시합니다.

세포 경계의 제어

모든 세포의 중심에는 정보 저장 및 처리가 복합적으로 이루어지는 세포핵이 있습니다. 핵은 세포의 나머지 부분과 분리해주는 이중 벽 또는 막으로 둘러싸여 있고 핵막은 핵 내 중요한 내용물인 DNA를 보호합니다.

DNA는 세포가 생존하고 자라고 분열 할 때 필요한 단백질을 만들기 위한 지침서입니다. 핵은 세포의 상태에 대한 정보를 효과적으로 얻고, 어떤 단백질이 만들어져야 하는지 결정하고, 또 ** mRNA **라고 화학 신호를 대부분의 단백질 생산이 이루어지는 핵막 너머로 보냅니다.

전반적으로 핵막은 유용한 화학 물질을 통과시키는 동시에 DNA를 손상시킬 수 있는 잠재적으로 해로운 화학 물질은 막아야 합니다. 이를 위해 세포는 막을 가로질러 이루어지는 이러한 수송과정을 제어하는 방법을 가지고 있습니다.

각각의 핵은 핵 내외로 관문 역할을 하는 수천 개의 구멍으로 채워있습니다. 사람이 국경의 보안 게이트를 통과할 때 여권이 필요한 것과 같이 핵에 접근하고자 하는 단백질은 구멍을 가로 지르기 위해 필수적으로 짧은 염기배열을 가지고 있어야 합니다. 그들이 정확한 순서를 보인다면 특성화된 단백질이 그들을 에스코트하여 모공을 가로 질러 운반합니다. 세포에서 이 움직임은 에너지를 필요로 합니다. 이렇게 미세조정이 되는 경계 통제시스템의 단점은 손상 시에 세포에 큰 문제를 일으킨다는 것입니다.

핵 모공이 노화됨에 따라 (정상적인 노화과정에 기여할지도 모르는) 모공을 지나는 통로에서 물질을 선택적으로 걸러내는 능력을 잃는다고 생각됩니다. 핵막의 모양을 방해하는 유전자 변이를 상속받은 사람들은 노화가 매우 빠르게 진행되는데 이는 ** progeria **로 알려져 있습니다. 미국 주도 팀이 진행한 두 연구는 돌연변이 huntingtin이 핵 전달 시스템에 주요한 문제를 일으킬 수 있다는 사실을 보여주면서 헌팅턴병 연구에 집중하였습니다.

엉성해지는 세포막

핵은 세포의 중요한 부분으로 진입 및 퇴출에 대한 엄격한 통제와 함께 강력한 이중벽이 유지됩니다.
핵은 세포의 중요한 부분으로 진입 및 퇴출에 대한 엄격한 통제와 함께 강력한 이중벽이 유지됩니다.

존스 홉킨스 대학 (Johns Hopkins University)의 제프리 로스 스테인 (Jeffrey Rothstein) 박사가 이끄는 첫 연구에서 연구진들은 노화중인 쥐의 뇌 세포를 관찰하면서 특히 핵막의 모양에 주의를 기울였습니다. 그들은 쥐의 나이가 들어감에 따라 세포막이 점점 엉성해져 찌그러짐이나 주름이 생기는 것을 보았습니다.

다음으로 그들은 헌팅턴병 쥐를 가지고 실험을 반복했고 핵막에 생기는 이상이 더 흔하게 그리고 더 초기에 나타나는 것을 발견하였습니다. 중요한 것은 헌팅턴병 환자와 헌팅턴병이 아닌 사람들의 세포를 비교했을 때 동일한 증상을 발견했다는 것입니다. 이러한 결과는 헌팅턴병이 노화된 세포에서 주로 나타나는 문제를 더 빠르게 진행시킨다는 것을 보여줍니다.

메신저 발사

막 모양의 변화가 핵산의 이동에 영향을 주는지 확인하기 위해 핵 내 mRNA 레벨을 관찰했습니다. 이전에 언급했듯이 mRNA는 막을 통과하여 핵으로부터 세포의 나머지 부분에 메시지를 전달해야 합니다.

보통 mRNA는 세포의 단백질이 생산되는 곳 근처에서 발견되어야 하지만 변형된 huntingtin은 mRNA가 핵 내 축적되도록 합니다. 이것은 헌팅턴병 경우 막을 통한 mRNA의 전달이 차단될 수도 있음을 의미합니다.

이것이 어떻게 일어날까요? 연구자들은 Gle1과 RanGAP1이라 불리는 핵 내 물질의 이동을 지휘하는 두 가지 단백질을 관찰했습니다. 첫 번째 단백질인 Gle1은 mRNA가 핵 구멍을 통과하는 데 도움을 주도록 에스코트 역할을 합니다. 두 번째로 RanGAP1은 세포막 내부에 에너지 공급이 이루어지도록 하여 핵에서 나오는 mRNA가 모공을 통과할 때 ‘통행료=에너지’ 를 지불 할 수 있도록 합니다.

이 두 단백질은 핵에서 또는 핵 밖에서 발견되는 돌연변이 huntingtin 응집체에 붙어있는 것처럼 보입니다. 이것은 잠재적으로 그 단백질들이 mRNA가 모공을 통과하는 것을 돕지 못하게 만들어 헌팅턴병 세포에서 관찰되는 nuclear mRNA 축척을 야기한다고 생각됩니다.

흥미롭게도 그들은 보통 핵막에 의해 보호되는 DNA가 헌팅턴병 세포의 경우에 더 많은 손상을 축적하고 있다는 것을 발견했습니다. 그러나 이가 손상된 핵에 의해 또는 (예를 들면 최근의 HDBuzz 문서에 설명 된 것과 같은: https://en.헌팅턴병buzz.net/233) 그 외 메커니즘에 의해 발생되었는지의 여부는 여전히 불분명 합니다.

손상된 모공

메사추세츠 종합 병원의 Clotilde Lagier-Tourenne 박사가 이끈 두 번째 최근 연구에서 연구자들은 RanGAP1에 대해서도 조사했습니다. 그들은 첫 번째 연구에서처럼 이 단백질이 돌연변이 huntingtin 응집체에 붙어있는다는 것을 발견했습니다.

그들은 핵 모공 자체에 초점을 맞추었습니다. 모공을 구성하는 두 개의 단백질 또한 헌팅틴 응집체에 붙어있어 모공이 있는 막에만 국한된 것이 아니라 세포 전체에 흩어져있는 것과 같이 보였습니다. 이것은 모공의 기본 구조자체가 헌팅턴병에 의해 손상 될 수 있음을 시사합니다.

연구진은 다음으로 구멍을 통해 운반되는 단백질 물질들을 조사한 결과, 핵막의 한쪽 또는 다른 쪽에 이 물질들이 잘못 배치되는 것을 발견했으며 이는 모공의 필터링 메커니즘이 효과적으로 작용하지 않다는 것과 물질의 누출 가능성을 의미합니다.

헌팅턴병에서 핵 수송이 복귀 될 수 있을까?

마지막으로 연구자들은 실험을 통해 핵 수송이 향상 될 수 있는지를 보았습니다. 결과적으로 그들은 모공을 가로 지를 때 필요한 에너지와 관련된 단백질 RanGAP1의 레벨을 인위적으로 증가시킴으로써 헌팅턴병의 부작용을 줄일 수 있다는 것을 파리를 대상으로 한 실험에서 발견했습니다.

또한 연구실에서 키워낸 헌팅턴병 유사 세포에서 핵 수송을 타겟하는 약물을 사용했을 때 정상적인 수송과정을 회복시킬 수 있었습니다. 예를 들어, KPT-350이라는 약물은 단백질 에스코트 중 하나가 핵 밖으로 물질을 운반하는 것을 막습니다. 이 약물은 누출된 구멍의 반대작용을 통해 핵 안팎 물질의 균형을 회복시키는 것처럼 보입니다.

요약

이러한 결과는 헌팅턴병이 노화된 세포에서 주로 나타나는 문제를 더 빠르게 진행시킨다는 것을 보여줍니다.

두 팀이 서로 다른 출발점에서 동일한 중요한 결론 -헌팅턴병이 핵 수송에 문제를 일으킨다는- 을 내렸다는 사실이 고무적입니다. 두 연구 모두 헌팅턴병 환자에서 유래한 세포를 포함하여 다양한 동물 모델과 실험을 사용했기 때문에 헌팅턴병이 핵 수송에 영향을 준다는 연구결과는 또한 상당히 신뢰적입니다. 한 팀은 원칙적으로 핵 수송의 결함이 약물의 표적으로 여겨질 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 이 실험은 실험실에서 배양된 세포에서 수행되었으며, 동물 모델과 같이 보다 현실적인 시스템에서 핵 수송을 회복시킬 수 있는지에 대한 추가 테스트가 수행되어야 합니다.

핵 경계의 통제가 헌팅턴병에 의해 어떻게 손상되는지는 아직 명확하지 않습니다. 이 연구들은 RanGAP1과 Gle1과 같은 수송과정 중 핵심 부분이 핵 내부에서 돌연변이 헌팅턴 응집체에 붙을 수 있다는 것을 보여 주지만 또 다른 최근의 연구는 핵 외부에 형성되는 응집체만 핵 수송에 문제가 된다고 제안합니다. 반면 이 기사에 언급된 두 연구는 명백한 응집체의 형성 없이도 핵 수송에 문제가 될 수 있음을 보여줄 수 있었습니다. 때문에 향후 연구에서 응집체와 핵 수송 간의 관계를 밝혀내는 것이 관건일 것입니다.

헌팅턴병이 새로운 방면에서 세포의 문제를 일으키는 것을 발견하는 것은 흥미로운 일이고 잠재적으로 치료에 대한 길을 열어줄 수도 있습니다. 한 가지 확실한 것은 이러한 새로운 연구 결과가 헌팅턴병에서 핵 내 수송 결함에 초점을 맞춘 연구 활동을 창출한다는 것입니다. 우리는 이와 관련한 다음 연구들을 고대하고 있습니다.

정상적으로 작동하는 세포에는 핵의 출입에 대한 엄격한 통제가 있습니다. 가드를 지나 가기 위해서는 단백질이 올바른 신호를 포함해야합니다.
정상적으로 작동하는 세포에는 핵의 출입에 대한 엄격한 통제가 있습니다. 가드를 지나 가기 위해서는 단백질이 올바른 신호를 포함해야합니다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있습니다.

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