문 앞의 적 – 헌팅틴이 핵 수송을 방해한다
최근 두 연구는 HD에서 세포의 경계 통제 시스템이 어떻게 잘못되는지 보여주며, HD 연구를 위한 새로운 길을 열어줍니다.
흥미로운 새 연구들은 헌팅턴병에서 특정 종류의 세포 내 이동이 잘못된다는 증거를 제공합니다. 구체적으로, 연구자들은 세포의 통제 센터인 핵 안팎의 이동이 HD에서 고장 난다는 것을 알게 되었습니다. 이러한 발견들은 HD 연구를 위한 새로운 길을 열어줍니다.
세포의 경계 통제
모든 세포의 중심에는 정보 저장 및 처리의 복잡하고 활발한 허브인 세포의 핵이 있습니다. 핵은 이중벽 경계, 즉 막으로 둘러싸여 있으며, 이는 핵을 세포의 나머지 부분과 분리합니다. 핵막은 핵이 생명의 분자인 DNA와 같은 귀중한 내용물을 보호할 수 있도록 합니다.
DNA는 세포가 생존하고 성장하며 분열하는 데 필요한 단백질을 만드는 지침서입니다. 효과적으로, 핵은 세포의 상태에 대한 정보를 받고, 어떤 단백질을 만들어야 할지 결정하며, 대부분의 단백질 생산이 이루어지는 막을 가로질러 mRNA(여기서 ‘m’은 메신저를 의미합니다)라고 불리는 화학 신호를 다시 보내야 합니다.
전반적으로, 핵막은 유용한 화학 물질은 통과시키고, DNA를 손상시킬 수 있는 것과 같은 잠재적으로 해로운 화학 물질은 차단해야 합니다. 이를 위해 세포는 막을 가로지르는 이동을 통제하는 방법을 고안했습니다.
각 핵에는 수천 개의 구멍이 박혀 있으며, 이는 핵 안팎으로의 통로 역할을 합니다. 여권이 국경의 보안 게이트를 통과할 수 있게 하는 것과 마찬가지로, 핵에 접근하려는 단백질은 일반적으로 구멍을 통과할 수 있게 하는 짧은 서열을 보여주어야 합니다. 올바른 서열을 제시할 수 있다면, 특화된 단백질 호위대가 그들을 구멍을 가로질러 운반할 것입니다. 세포 내에서 이 이동은 통행료를 지불하는 것처럼 에너지가 소모됩니다. 이렇게 정교하게 조정된 경계 통제 시스템의 단점은 손상될 경우 세포에 재앙을 초래할 수 있다는 것입니다.
핵공이 노화함에 따라, 핵공을 통과하는 물질을 선택적으로 걸러내는 능력을 잃게 되며, 이는 정상적인 인간 노화에 기여할 수 있다고 생각됩니다. 핵막의 형태를 방해하는 돌연변이를 물려받은 사람들은 치명적으로 빠르게 노화하며, 이는
기형적인 막
존스 홉킨스 대학의 제프리 로스틴 박사가 이끈 첫 번째 연구에서, 연구자들은 노화하는 쥐의 뇌세포를 조사하며 핵막의 형태에 특별한 주의를 기울였습니다. 그들은 쥐가 나이가 들수록 막이 점점 더 기형적으로 변하고, 주름이나 접힘이 생기는 것처럼 보인다는 것을 발견했습니다.
“이러한 결과는 HD가 노화하는 세포에서 일반적으로 나타나는 문제들을 가속화할 수 있음을 보여줍니다.”
그들은 그들의 실험을 반복했지만, 이번에는 HD 쥐를 사용하여 핵막의 이상이 더 흔하고 더 이른 나이에 나타난다는 것을 발견했습니다. 중요하게도, 그들은 HD 환자와 비환자의 세포를 비교했을 때 동일한 효과를 보았습니다. 이러한 결과는 HD가 노화하는 세포에서 일반적으로 나타나는 문제들을 가속화할 수 있음을 보여줍니다.
메신저 차단
막 형태의 변화가 막을 가로지르는 수송에 영향을 미치는지 확인하기 위해, 그들은 핵 내 mRNA 수준을 조사했습니다. 앞서 언급했듯이, mRNA는 핵에서 막을 가로질러 세포의 나머지 부분으로 메시지를 전달해야 합니다.
일반적으로 mRNA는 세포 내 단백질 생산 기구 근처에서 발견되지만, 인간 세포와 쥐 세포 모두에서 돌연변이 헌팅틴은 mRNA가 핵에 축적되도록 했습니다. 이는 HD에서 막을 가로지르는 mRNA의 수송이 차단될 수 있음을 시사합니다.
어떻게 이런 일이 일어날 수 있을까요? 연구자들은 일반적으로 핵 이동을 돕는 Gle1과 RanGAP1이라는 두 단백질을 조사했습니다. 첫 번째 단백질인 Gle1은 mRNA가 핵공을 통과하도록 돕는 호위대입니다. 두 번째 단백질인 RanGAP1은 막 안쪽에 에너지가 공급되도록 하여, 핵 밖으로 이동하는 mRNA가 구멍을 통과하기 위한 ‘통행료’를 지불할 수 있도록 합니다.
이 두 단백질 모두 핵 안이나 핵 바로 바깥에서 발견되는 돌연변이 헌팅틴 응집체에 달라붙는 것으로 보였습니다. 이는 잠재적으로 이들이 mRNA가 구멍을 통과하는 것을 돕는 것을 막을 수 있으며, HD 세포에서 보이는 핵 내 mRNA 축적을 설명할 수 있습니다.
흥미롭게도, 그들은 핵막에 의해 일반적으로 보호되는 DNA가 HD 세포에서 더 많은 손상을 축적했다는 것을 발견했습니다. 그러나 이것이 손상된 핵에 의해 발생했는지 아니면 다른 메커니즘(예: 이 최근 HDBuzz 기사: https://en.hdbuzz.net/233에서 설명된 것과 같은)에 의해 발생했는지는 아직 불분명합니다.
새는 구멍
매사추세츠 종합병원의 클로틸드 라지에-투렌 박사가 이끈 두 번째 최근 연구에서, 연구자들은 또한 RanGAP1을 조사했습니다. 그들은 첫 번째 연구와 마찬가지로, RanGAP1이 돌연변이 헌팅틴 응집체에 달라붙는다는 것을 발견했습니다.
그들은 이어서 핵공 자체에 초점을 맞췄습니다. 그들은 핵공을 구성하는 두 단백질 또한 헌팅틴 응집체에 달라붙었으며, 핵공이 있는 막에 국한되기보다는 세포 전체에 흩어져 있는 것으로 보인다는 것을 발견했습니다. 이는 HD에서 핵공의 기본 구조가 손상될 수 있음을 시사합니다.
연구자들은 다음으로 핵공을 통해 수송되는 단백질 화물을 조사했으며, 이 화물들이 핵막의 한쪽 또는 다른 쪽에 잘못 위치하는 경향이 있다는 것을 발견했습니다. 이는 HD에서 핵공의 여과 메커니즘이 효과적으로 작동하지 않아 ‘새는’ 핵공으로 이어진다는 것을 시사합니다.
HD에서 핵 수송을 회복시킬 수 있을까요?
“HD가 세포에 문제를 일으키는 완전히 새로운 방식을 발견하는 것은 언제나 흥미로운 일이며, 잠재적으로 치료법 개발의 문을 열어줄 수 있습니다.”
마지막으로, 연구자들은 실험에서 핵 수송을 개선할 수 있는지 테스트했습니다. 그들은 핵공을 통과하는 데 종종 필요한 에너지 통행료와 관련된 RanGAP1의 수준을 인위적으로 증가시킴으로써, 초파리에서 HD의 일부 부정적인 영향을 줄일 수 있다는 것을 발견했습니다.
또한, 그들은 핵 수송을 표적으로 하는 약물을 사용하여 실험실에서 배양된 HD 유사 세포에서 막을 가로지르는 정상적인 수송을 회복시킬 수 있었습니다. 예를 들어, KPT-350이라는 약물은 단백질 호위대 중 하나가 핵 밖으로 물질을 운반하는 것을 막습니다. 이 약물은 새는 핵공의 효과를 상쇄하고, 핵 안팎의 화물 균형을 회복시키는 것으로 보였습니다.
요약
두 팀이 서로 다른 출발점에서 HD가 핵 수송을 손상시킨다는 동일한 중요한 결론에 도달했다는 점은 고무적입니다. 두 연구 모두 HD 환자 유래 세포를 포함한 다양한 동물 모델과 실험을 사용했으므로, HD가 핵 수송에 영향을 미친다는 점을 상당히 확신할 수 있습니다.
한 팀은 원칙적으로 핵 수송 결함이 약물로 표적화될 수 있음을 입증했습니다. 그러나 이러한 실험은 실험실에서 배양된 세포를 대상으로 수행되었으며, 동물 모델과 같은 더 현실적인 시스템에서 핵 수송이 교정될 수 있는지 확인하기 위한 추가 테스트가 필요합니다.
HD에서 핵 경계 통제가 정확히 어떻게 손상되는지는 아직 불분명합니다. 이 연구들은 RanGAP1과 Gle1과 같은 수송 기구의 핵심 부분이 핵 내 돌연변이 헌팅틴 응집체에 달라붙을 수 있음을 보여주지만, 또 다른 최근 연구는 핵 외부의 응집체만이 핵 수송을 손상시킨다고 제안합니다. 반면에, 이 기사의 두 연구는 명백한 응집체 없이도 핵 수송 문제가 발생할 수 있음을 보여주었습니다. 향후 연구에서는 응집체와 핵 수송 간의 관계를 테스트하는 것이 중요할 것입니다.
HD가 세포에 문제를 일으키는 완전히 새로운 방식을 발견하는 것은 언제나 흥미로운 일이며, 잠재적으로 치료법 개발의 문을 열어줄 수 있습니다. 한 가지 확실한 점은 이러한 새로운 발견들이 HD의 핵 수송 결함에 초점을 맞춘 연구 활동의 급증을 가져올 것이라는 것입니다. 다음 연구를 기대합니다.
