Jeff Carroll작성자 Dr Jeff Carroll Dr Tamara Maiuri에 의해 편집 됨 Prof Wooseok Im에 의해 번역됨

1993 년에 HD 유전자가 발견된 것 이래 Huntington ’s disease에서 가장 큰 돌파구 중 하나가 될 것이라고 예상되는 이번 소식은 Ionis와 Roche가 IONIS-HTTRx라는 최초의 인간대상 임상시험을 통해 헌팅턴 저해제가 안전하게 신경 시스템에서 돌연변이 huntingtin를 줄였다는 발표입니다.

huntingtin 줄이는 것이 어떤 의미일까?

헌팅턴병에 대해 가장 기대가 큰 치료법은 헌팅틴 낮추기 (huntingtin-lowering) 시도입니다. Gene silencing이라고도 불리는 것을 들었을 수도 있지만, huntingtin-lowering이라고 하는 것이 더 정확한 표현일 것 입니다.

Ionis 제약회사는 이번 성공적인 1/2상 임상연구에 따라 Roche에게 IONIS-HTTRx 라이센스를 주었습니다.
Ionis 제약회사는 이번 성공적인 1/2상 임상연구에 따라 Roche에게 IONIS-HTTRx 라이센스를 주었습니다.

모든 사람들은 HD 유전자의 사본을 두장 가지고 있습니다. 하나는 엄마에게서 물려받은 것이고 다른 하나는 아버지로부터 온 것입니다. HD가 발병하게 되는 환자들에게, 둘 중 하나의 HD 유전자 사본이 특정 변화와 돌변이를 보이게 됩니다.

DNA를 서술할 때 과학자들이 사용하는 코드 중 *C-A-G *가 반복되는 서열이 HD 유전자 시작 부분 바로 근처에 있습니다. 헌팅턴병이 발병하지 않는 사람들은 약 20 반복을 가지고 있는 반면, HD이 발병하게 되는 사람은 일반적으로 40번 이상의 CAG 반복을 가지고 있습니다.

세포 내 유전자는 세포에서 중요한 역할들을 하는 단백질을 만드는데 사용됩니다. 세포가 특정 단백질을 더 필요로 할 때, DNA 와 연관된 RNA라는 화학 물질 내에서 이 단백질을 만들기 위한 지침서 사본이 만들어 집니다. 과학자들은 이 유전자 복사본을 메신저 RNA라고 부르는데, DNA로부터 세포 내의 단백질 생성 기계들에게 각 유전자의 정보를 전달하는 역할을 하기 때문입니다.

이것은 우리가 HD 돌연변이 정보를 세포 내 하나 이상의 장소에서 찾을 수 있다는 것을 의미합니다. - 사람들의 DNA에서 발견되는 비정상적인 반복 또한 전령 RNA에 복사됩니다. 궁극적으로, 세포는 이 RNA 메시지를 huntingtin 단백질을 만드는 지침서로 사용합니다.

대부분의 HD 연구가 HD를 가진 사람들의 뇌 세포가 오작동하고 사멸하는 원인은 유전자 또는 유전자 메신저가 아닌 huntingtin 단백질 때문이라는 것을 시사합니다. 그러나 우리가 확실히 알고있는 사실은 HD를 가진 모든 사람들이 독성 단백질의 청사진 역할을 하는 돌연변이 된 HD 유전자를 가지고 있다는 것입니다. 이것은 돌연변이 HD 유전자가 새로운 치료법 개발에 대한 첫 번째 목표라는 것을 의미합니다.

지난 수십 년 동안 과학의 급속한 발전은 과학자들에게 특정 유전자를 선택적으로 차단하기 위한 여러 기술들을 제공해주었습니다. 안티센스 올리고 뉴클레오티드와 같은 기술은 수십 년 동안 사용되어 왔습니다. 더 최신 기법, 특히 CRISPR/Cas9와 같은 게놈 편집 도구는 지난 몇 년 동안 발견되고 개발되었습니다.

기술들의 세부 방법들이 다르긴 하지만 공통적으로 huntingtin 단백질 양을 줄일 수 있다는 잠재적인 응용기술들 입니다. 많은 동물시험에서 다양한 유전자 조절 기법을 적용하여 비정상적인 헌팅틴 유전자를 차단시키면 HD동물 모델이 좋아지거나 아니면 아예 질병에 걸리지 않는 것이 관찰 되었습니다.

매우 과학적으로 들리지만 아무도 쥐나 날파리, 또는 곤충에서 헌팅턴병을 치료하는 것을 목표로 하지 않습니다. 궁극적으로 헌팅턴병 환자를 치료하기 위한 것입니다.

알림: 이 약물 및 임상시험의 역사는 어떻게 되나요?

지금까지 현존하는 헌팅틴 낮추기 기술 중 가장 발전된 기술은 안티센스 올리고 뉴클레오티드 또는 ASOs입니다. 이들은 세포에 자유롭게 들어갈 수 있는 화학적으로 변형된 짧은 DNA입니다. 일단 안으로 들어 오게 되면 그들은 특정 메신저 RNA (이 경우에는 huntingtin 단백질을 만드는 법을 세포에 지시하는 메신저)를 찾아내어 파괴할 수 있도록 도움을 줍니다.

이번 1/2상 임상연구에서, IONIS-HTTRx을 투여받은 환자들 중 약물 투여 량에 비례하여 돌연변이 헌팅틴 단백질의 감소가 관찰되었다.

Carlsbad California에있는 Ionis Pharmaceuticals는 수십 년 동안 다양한 질병에 대한 ASO를 개발 해왔습니다. 몇 년 전 그들은 동물들의 뇌에서 헌팅틴 단백질의 수준을 낮추면 HD 유사 증상이 개선된다는 것을 알게 되었고 HD 질병이 그들이 가진 기술을 적용하기 부합 하다는 것을 알게 되었습니다.

작년에 Ionis는 척추 근육 위축(SMA)라고 불리는 또 다른 뇌 질환에 대한 ASO기술로 엄청난 성공을 거두었습니다. 이는 ASO가 척수에 전달한 끔찍한 치명적인 질병으로 태어난 아기의 상태를 개선 할 수 있는지 여부를 테스트한 실험으로서 기본적으로 동일한 기술을 가지고 다른 유전자를 목표로 삼았습니다.

Ionis 임상시험에 참여한 아이들이 약을 통해 큰 효과를 보았기 때문에, 임상시험 규제자들은 본시험을 일찍 중단시키고, 위약을 복용한 어린이를 포함하여 모든 어린이가 약물을 투여 받을 수 있도록 하였습니다. 본래대로라면, 질병의 정상적 진행과정을 통해 아이들이 점차 약화되고 죽었을 것입니다. 그러나 약으로 치료받는 어린이 중 다수가 점점 더 건강해지고 오래 살았습니다.

이후 Ionis의 SMA 약물은 미국, EU 및 기타 여러 국가에서 승인되었으며 현재 전 세계 SMA 소아들에게 투여되고 있습니다.

그럼 HD는 어떨까요?

Ionis는 2000 년대 초반부터 간단한 세포에서 처음 몇 가지 다른 동물 종으로 옮겨 가면서 안티센스 올리고 뉴클레오티드 (ASOs)에 대한 연구를 해왔습니다. 그들이 보고 있던 효과는 희망적이었으며, 실제로 인간에 대해 시험하는 것이 현실적으로 가능해졌습니다. 2013년에는 제약회사 Roche가 Ionis와의 제휴 발표 동시에 HD 용 ASO 약품 IONIS-HTT Rx 개발에 착수하겠다고 발표하였습니다. 이로 인해 Roche는 Huntington’s disease의 문제를 해결할 수 있는 많은 자본과 경험을 갖게 되었습니다.

2015 년 7 월 Huntington ’s disease에 대한 가장 흥미 진진한 약물 시험이 시작되었습니다. 헌팅턴 단백질 생산을 줄이기 위해 고안된 ASO가 실제로 HD 환자에게 제공되었고 약물의 안전성과 효능을 테스트하여 헌팅틴 단백질의 생산을 감소시키도록 설계되었습니다. 우리는 이 시험이 개시되는 것에 대해 매우 기대했었고 관련 기사도 올린 적이 있습니다. (204)

모든 약물 개발 단계에서 첫 번째 목표는 독성 부작용이 없는 약물을 확보해야 한다는 것입니다. 예를 들면 처음에는 좋은 생각처럼 보였지만 사람들에게 투여됐을 때 예기치 못한 부작용이 있었던 많은 사례들이 있습니다. 이를 염두에 두고 Ionis와 Roche는 신약 개발 과정의 첫 단계인 약물투여 안정성의 여부를 확인을 목표로 하였습니다.

첫번째 연구에서는 독일, 캐나다 및 영국에서 초기 HD 증상이 있는 46 명의 사람들이 등록되었습니다. 이 연구는 2015 년 7 월에 시작되어 2017 년 11 월에 끝날 예정이었고 흔치 않은 일이지만 일정 그대로 진행 되었습니다.

결과에 관해 이야기하기 전에 명심해야 할 몇 가지 중요한 세부 사항이 있습니다. 첫째, ASO 약은 알약 형태로 섭취될 경우 뇌로 들어 가지 않습니다. 결과적으로 뇌 질환에 대한 ASO 약물은 천골에 요추 천자 라는 기술을 사용하여 주입됩니다. 조금 무섭게 들릴겠지만 실제로 매우 일반적으로 시행되는 시술로 전세계 병원에서 하루에 수천 번도 넘게 행해집니다.

약물을 투여받은 환자의 척수액에서 약물 투여 량에 비례하여 돌연변이 헌팅틴 단백질의 감소가 관찰되었다.
약물을 투여받은 환자의 척수액에서 약물 투여 량에 비례하여 돌연변이 헌팅틴 단백질의 감소가 관찰되었다.

둘째, 이 연구는 ** 위약** 그룹을 포함했습니다. 즉 참가자 중 일부는 모든 과정을 거치지만 약물이 없는 주사를 맞았습니다. 이것은 임상 시험의 절대적으로 중요한 구성 요소입니다. 위약 대조군이 없다면 우리가 관찰한 변화가 약에 의한 것인지 어떻게 확인할 수 있겠습니까?

마지막으로, 연구자가 처음으로 약물 투여를 시작할 때 아주 낮은 복용량으로 시작합니다. 공식적으로 복용량 복수 상승라고 불리는 이러한 연구에서 첫 번째 참가자는 낮은 용량을 받고 나중에 참가하는 참가자는 더 높은 복용량의 약물을 받습니다. 이와 같이 의사는 새로운 용량을 신중하게 모니터하기 때문에 치료에 대한 부작용을 일찍 발견 할 수 있습니다.

결과는 어땠을까요?

12 월 11 일 월요일, Ionis는 IONIS-HTTRx에 대한 첫 번째 연구의 주요 결과를 설명하는 보도 자료를 발표했습니다. 제목은 “Ionis 제약사는 Huntington ’s disease 환자에 대한 성공적인 1/2상 임상연구를 마치고 IONIS-HTTRx 를 파트너들에게 사용을 허가한다고” 말했고 또 “돌연변이 헌팅턴 단백질이 복용량에 의존된 감소를 보였다” 라고 발표했습니다.

HD Buzz 편집자 두 명이 보도 자료를 보았을 때 즐겁게 춤을 추었을 정도로 이번 소식은 누구에게나 환영 받을만한 정말 큰 소식이 아닐 수 없습니다. 이것이 왜 그렇게나 흥미로운지 곧 설명해드리겠지만 몇 가지 사항을 명심해야 합니다.

첫번째 – 안전. Ionis와 Roche사는 임상시험에서 약물이 안전하지 않다는 징후를 찾기 위해 신중하게 대상자들을 조사했었습니다. 그리고 이번 보도에서 Ionis는 1 상 / 2 상 연구에서 관찰된 IONIS-HTTRx의 안전성과 내구성 프로파일은 지속적인 개발을 지원한다고 발표했습니다. 이는 참가자들에게 심각한 안전성 문제가 없다는 것을 의미하므로 HD에서 첫번째 문제점은 해결되었고, 다음 단계들로 넘어갈 수 있습니다.

한가지 명심해야 될 것은 이 연구의 주요 목표는 IONIS-HTTRx가 HD 증상이나 진행에 도움이 된다는 것을 증명하려는 것이 아닌 약물이 안전하다는 것을 입증하는 것이었습니다. 때문에 처음으로 신약을 투여할 때 예기치 않은 안전 문제를 최소화하기 위해 최대한 적은 수의 사람을 대상으로 진행되었다는 것입니다.

또한 이 연구는 짧았으며, 각 환자는 4 개월 동안만 주사를 맞았습니다. 이것은 HD 진행 속도가변화는지 알기에는 너무 짧은 시간입니다. IONIS-HTTRx가 경이로운 약으로 밝혀지더라도 치료 4개월 만에 증상에 미치는 영향은 미미할 수 있으며 규모가 작은 시험에서 이를 발견한다는 것은 어려울 것입니다.

때문에 매우 중요한 사실은 우리가 이 약물로 사람들의 HD 증상이 개선될지는 아직은 알 수 없다는 것입니다. 하지만, 이 시험을 통해 안정성 확인 이상으로 중요한 연구를 할 수 있었는데, 이는 시험참가자들이 약을 투여 받을 때마다 뇌와 척수를 감싸는 뇌척수액 샘플을 채취하였다는 것입니다.

이전의 연구에서 huntingtin 단백질 수준이 뇌척수액에서 측정 될 수 있음을 보여주었습니다. HD이 진행되는 과정 중 세포가 손상되면서 세포 내용물 중 일부는 뇌 주위를 순환하는 이 체액으로 흘러 들어간다고 생각됩니다.

이제 중요한 것은 IONIS-HTTRx가 질병의 진행을 늦출수 있는지를 확인하기 위한 더 큰 규모의 임상시험을 빨리 진행하는 것이다.

IONIS-HTTRx와 같은 huntingtin 치료법의 목표는 이론적으로 취약한 뇌 세포에서 huntingtin 단백질의 양을 줄이는 것이므로, 뇌척수액 내 단백질 측정은 약물이 의도된 대로 쓰여지는지 여부를 알 수 있는 좋은 방법입니다. 단순히 약물 치료 전과 후에 뇌척수액에서 huntingtin 단백질의 수준을 측정하기만 하면 됩니다.

Ionis가 오늘 보도한 내용 중 가장 흥미로운 소식은 다음과 같습니다: “½ 상 연구에서 IONIS-HTTRx로 치료받은 환자들에게 헌팅틴 레벨이 (용량 의존적) 투여량에 비례하여 더 많이 감소된다는 것이 관찰되었습니다.” Ionis의 수석 과학자인 프랭크베넷(Frank Bennett)은 그들이 기대한 것 이상의 감소치를 보였다고 말했습니다. 즉, IONIS-HTTRx로 치료받은 환자의 뇌척수액에서 huntingtin 단백질이 감소한 것을 의미하고, 약물이 고안된 목적을 달성했음을 알려줍니다.

용량 의존적이란 약물의 복용량이 높을수록 척수액에서 헌팅틴의 수치가 더 많이 낮아진다는 것을 의미합니다. 이것은 관찰된 효과가 치료의 다른 측면이 아니라 실제로 약물에 의한 것임을 보여주는 좋은 증거입니다.

아직 끝나지 않았습니다!

이것은 큰 성과이며 HD 커뮤니티의 모든 사람들이 가족과 보호자뿐만 아니라 까다로운 시험에 참가하기로 동의한 용감한 지원자들에게 감사해야 합니다. 우리는 또한 Roche사와 특히 이 접근법을 믿고 이 지점에 도달하기 위해 수년 동안 노력한 Ionis사에게 감사해야 합니다. 하지만 우리는 아직 끝나지 않았고, 앞으로 해야 될 연구도 많이 남았습니다.

첫째, 우리는 HD 증상의 진행 과정에 영향을 줄 수 있을 정도로 충분한 수의 환자와 충분히 긴 치료기간을 가져야 합니다. 이 첫 번째 시험의 성공은 가능한 빨리 수백명의 HD 환자를 대상으로 한 대규모 연구가 이루어질 수 있는 발판이 될 것입니다.

이 연구에 참여한 연구자들은 다음 시험이 얼마나 시급한지 필요성을 알고 있습니다. Sarah Tabrizi 교수는 이번 보도 자료에서 “IONIS-HTTRx가 질병 진행을 늦추는지를 보기 위해 대규모시험을 더 빨리 진행하는 것이 관건이라고 말했습니다. Roche사가 오늘 발표한 firm-opt-in은 그러한 임상시험이 조만간 이루어질 것임을 예상 할 수 있는 중요한 신호입니다. 그리고 세부 사항이 발표되면 곧 HDBuzz에서 해당 내용을 읽을 수 있을 것 입니다.

오늘은 HD 커뮤니티에서 역사적인 날이며 2018 년에는 더욱 흥미 진진한 연구로 나아갈 수 있기를 희망합니다. 지금까지 역사상 처음으로 HD 환자들이 뇌에서 헌팅틴 양을 줄여줄 수 있는 약물로 치료를 받기 시작했습니다. 하지만 다음 임상시험이 실시 될 때까지는 이것이 HD 자체에 영향을 줄 수 있을지는 알 수 없습니다. 또한 우리는 약물이 단기간적으로는 안전하다는 것을 알지만 장기적인 부작용에 대해서도 주의 깊게 관찰해야 합니다. 그래도 우리는 떠오르는 흥분과 희망으로 이 문제를 직면 할 수 있게 되었습니다. 이는 우리가 기대할 수 있는 최고의 크리스마스 선물이었다고 생각합니다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있습니다.

HDBuzz의 공동 설립자인 Ed Wild는 Ionis HTTRx 프로그램의 연구원이자 Ionis와 Roche의 과학 자문위원회 위원입니다. 그래서 이 글은 Jeff Carroll이 쓴 것입니다. Jeff는 마우스 연구에서 Ionis와 공동 작업을했지만 이번 임상시험에는 참여하지 않았습니다. Tamara Maiuri는 어떠한 이해 관계에 있지 않습니다. 우리의 공개 정책에 대한 자세한 내용은 FAQ를 참조하십시오...