채내 불안정이란 무엇입니까?

우리는 DNA를 고정된 계획서로 생각하는 경향이 있습니다. 우리의 세포, 장기, 몸을 구성하는 생물학적 벽돌과 다리의 가장 중요한 계획을 말합니다. 하지만 다른 좋은 보고들처럼 DNA는 사실 역동적이고 적응력이 뛰어납니다. 그것은 우리가 만든 단백질을 위한 길을 닦는 RNA 메시지를 만드는 템플릿으로 자주 사용됩니다. 이러한 이유로, DNA는 지속적인 검사, 유지, 그리고 수리가 필요합니다. 사실, 우리의 세포는 DNA 복구가 가능한 전체 단백질들을 가지고 있습니다. 그들의 주된 일은 우리의 DNA가 최상의 상태에 있도록 하는 것입니다.

하지만 때로는 수리팀이 실수를 하기도 합니다. 이것은 특히 DNA에 원래 문제가 있는 경우입니다. 예를 들어 HD 돌연변이와 같이 Huntingtin 유전자에서 CAG가 더 오랫동안 반복됩니다. DNA의 긴 반복 부분은 유지하기가 더 어렵습니다. 대형 도시 지도를 다시 접으려고 시도해보신 적이 있습니까? 여러분이 시작한 것보다 두 배 큰 종이 뭉치로 끝나게 되죠. DNA 수리가 잘못되면, DNA 코드의 반복되는 부분이 불안정해질 수 있습니다. 헌팅턴병의 경우, 이것은 사람의 일생 동안 이미 확장된 HD 유전자가 뇌와 신체의 특정 세포에서 훨씬 더 많은 CAG를 얻는다는 것을 의미합니다. 이 현상은 체내 불안정이라고 알려져 있습니다.

Huntingtin 단백질의 CAG 유전자가 더 많이 반복될수록, 그것은 성능이 더 떨어지고, 뇌 세포에 독성 덩어리를 형성하며, 다른 정상적인 기능을 방해할 가능성이 더 높습니다. 그래서 시간이 지날수록 더 길고 긴 Huntingtin 단백질의 형성은 HD가 나이가 든 사람들에게 더 많은 영향을 미치는 이유의 일부일 수 있습니다. 지난 몇 년 동안, 큰 유전학 연구는 HD 증상이 체내 불안정 때문에 더 일찍 시작될 수도 있다는 것을 확인했습니다. HD 과학자들은 이제 언제, 어디서, 그리고 왜 체내 불안정성이 발생하는지에 대한 질문을 더 깊이 파고들고 있습니다. 이러한 지식으로 무장한 그들은 CAG의 반복적 확장에 맞서기 위한 도구와 약물을 개발하기 시작했고, 새로운 회사들은 HD를 가진 사람들에게서 치료법을 시험한다는 목표를 가지고 만들어 졌습니다.

채내 불안정은 언제 발생합니까?

HD는 알려진 유전적 원인을 가지고 있기 때문에, 성인들은 만약 그들의 증상이 HD의 징후인지 확인하고 싶거나 그들이 나중에 증상을 경험할지를 알고 싶다면 혈액 검사를 받는 것을 선택할 수 있습니다. 이 검사는 Huntingtin 유전자에서 CAG 반복 횟수를 보여줍니다. 모든 사람이 각각의 생물학적 부모로부터 각각 하나씩, 모든 유전자의 두 개의 복사본을 상속받기 때문에 HD를 가진 사람은 거의 항상 하나의 “정상” CAG 번호(10-26), 하나의 “확장” CAG 번호(36-40 이상)를 가집니다. 이러한 유전자 사본은 신체의 모든 세포에서 발견되며, 확장된 사본이 HD의 원인이 됩니다. 여러 CAG 번호의 의미에 대한 심층적인 복습을 원하시면 이 이전 HDBuzz 기사)를 확인하십시오.

CAG의 긴 반복은 불안정할 수 있기 때문에, 부모로부터 HD 유전자의 확장된 사본을 물려받은 아이는 반드시 동일한 숫자를 상속받지 않습니다- 아빠의 수는 40인데 아들의 수는 41이고 그의 딸은 48입니다. CAG 반복 길이는 시작 연령에 영향을 미치므로, 이 밀접하게 관련된 가족 구성원들은 매우 다른 나이에 증상을 경험하기 시작할 수 있습니다. 세대에서 세대로의 CAG 반복 숫자의 변화는 때때로 “생식선의 불안정"이라고 알려져 있습니다.

채내 불안정성은 약간 다릅니다. 왜냐하면 신체와 뇌의 특정 부분에서만 어느 나이에나 발생할수 있기 때문입니다. 예를 들어, HD가 있는 25세는 혈액 검사를 통해 42번의 CAG 반복 검사 결과를 받을 수 있습니다. 만약 그들이 몇 년 후에 테스트를 반복한다면, 그들의 혈액은 아마도 그대로 42번의 CAG 반복을 보일 것입니다. 왜냐하면 CAG 반복의 채내 불안정성은 혈액 세포에서 자주 일어나지 않기 때문입니다. 살아있는 동안 사람들의 뇌의 일부를 테스트하는 것은 너무 위험할 수 있지만, 과학자들은 HD 연구를 위해 뇌를 기부한 대단한 사람들 덕분에 뇌의 채내 불안정성을 조사할 수 있었습니다. (https://hdsa.org/wp-content/uploads/2019/06/HDLegacy-Postcard.pdf) 이제 우리는 HD를 가진 사람이 젊은 나이에 42번 반복되는 CAG 결과를 가지고 있었다면 30년 후 사망할 때 뇌에서 45번, 60번, 100번, 심지어 1000번의 CAG 반복이 있는 세포를 가지고 있을 수 있습니다.

어떤 유전자가 채내 불안정성에 영향을 미치는지- 왜 중요할까요?

“관찰 연구는 약물 시험을 계획하는 데 필수적이며, 연구자들이 환자에게 치료를 제공해야하는시기와 따라야하는 요법에 대해 정보에 입각 한 결정을 내리는 데 도움이됩니다. ”

지난 몇 년 동안, HD를 가진 수천 명의 사람들에 대한 유전자 연구는 우리를 체내의 불안정성과 DNA 수리에 관한 몇 가지 중요한 사실들에 대해 발견하게 해 주었습니다. 한 가지 발견은 개인에서 CAG 반복의 지속적인 확장은 예상보다 빨리 증상을 일으킬 수 있다는 것입니다. 또 다른 중요한 발견은 DNA 복구 유전자의 단 한 글자의 차이가 HD의 시작 연령을 바꿀 수 있다는 것입니다. (https://en.hdbuzz.net/217) 몇 년 전 연구는 FAN1이라고 불리는 DNA 복구 유전자의 약간 다른 버전을 가진 사람들이 HD 증상이 시작되었을 때 큰 차이를 보인다는 것을 보여주었습니다.

FAN1은 일반적으로 끈적끈적해진 이중나선의 가닥을 분리하는 데 도움을 줌으로써 DNA 수리에 기여합니다. FAN1이 없으면, DNA를 복사하는 기계가 CAG에 걸리는 것처럼 보이고, 실수로 CAG를 추가할 수 있습니다. 2020년 6월에 발표된 한 연구는 FAN1과 HD에서의 그것의 역할에 대해 더 깊이 파고 들었습니다. 이 실험은 미국과 영국의 HD 유전학자들의 협회에 의해 수행되었고 하버드 의대의 이종민 박사가 이끌었습니다. 그들은 한 사람이 어떤 형태의 FAN1 유전자를 가지고 있느냐에 따라, 더 많거나 적은 FAN1 단백질이 있을 수도 있고, 아니면 약간 더 나쁠 수도 있다는 것을 발견했습니다. 보통 FAN1의 이러한 미세한 유전적 차이는 중요하지 않지만, HD를 가지고 있을 때, DNA 수리의 탁월함은 매우 중요합니다. 특정한 형태의 FAN1을 가진 사람들은 예상보다 훨씬 더 일찍 혹은 훨씬 더 늦게 증상들의 시작을 가지고 있었습니다.

FAN1 외에도, HD의 시작 연령에 영향을 미치는 것으로 밝혀진 다양한 다른 유전자들이 있는데, 모두 "유전자 수정자"라고 알려져 있습니다. 현재, 이러한 유전자 변형은 HD 전문가나 유전자 상담사가 테스트할 수 있는 것이 아닙니다. 하지만, 최근의 연구는 FAN1을 위해 HD를 가진 사람들과 증상 발생의 다른 유전자 수식자들을 선별하는 것이 미래에 유용할 수 있다고 제안합니다. 이러한 개인화된 접근 방식은 개인의 시작 또는 진행을 더 잘 예측하거나, 더 균일한 참여자 집합으로 더 작고 더 빠른 임상 실험을 실행할 수 있도록 하는 데 도움이 될 수 있습니다. 중요한 것은, FAN1과 다른 DNA 복구 유전자가 HD에 미치는 영향에 대한 더 나은 이해는 이미 DNA 수리와 느린 CAG 반복 확장을 위한 새로운 치료 전략으로 이어지고 있습니다. 이 중 어느 것도 HD 등록과 같은 관찰 연구에 시간, 에너지 및 혈액 샘플을 기증하는 참가자가 없으면 불가능합니다.

채내 불안정은 어디서 발생합니까?

채내 불안정성은 우리 몸의 모든 부분에서 어느 정도 일어나고 있지만, 그 수준은 다른 종류의 세포들 사이에서도 매우 다양합니다. 예를 들어, 우리 혈액의 세포는 낮은 수준의 불안정성을 가지고 있습니다. 그렇기 때문에 유전자 검사(혈액 샘플 사용)를 HD 환자의 수명 동안 반복적으로 혈액을 채취하는 식으로 하면 다른 곳에서 불안정성이 발생하더라도 동일한 결과를 얻을 수 있습니다.

최근의 연구들은 우리 몸의 다른 부분들에서 얼마나 많은 신체적인 불안정성이 일어나고 있는지에 대한 더 광범위한 분석을 마쳤고 심지어 우리 뇌의 특정 부분에 아주 정확하게 불안정성을 분석하기도 했습니다. 하버드 (미국)와 보쿰 (독일) 사이의 국제적인 협력에서, Dr. 바네사 휠러, 리카르도 무로 핀토, 라리사 아닝, 그리고 그들의 연구팀은 최근 뇌의 특정 부위가 HD 유전자의 CAG 반복에서 가장 높은 수준의 불안정성을 가지고 있다는 것을 보여주었습니다. 이러한 분석은 HD로 사망한 환자 두뇌가 기증된 덕분에 가능했습니다. 흥미롭게도, 이 팀은 또한 CAG를 반복하는 다른 유전자들, 예를 들어 spinocerebellar ataxia 질병과 연관된 유전자들, 또한 대뇌피질과 caudate에 불안정성을 가지고 있다는 것을 보여주었습니다.

신경계 외에도 간과 고환이 가장 높은 수준의 불안정성을 가지고 있는 것으로 보입니다. Mouro Pinto와 동료들이 HD 환자 척수액 샘플을 관찰했을 때, 상당히 낮은 수준임에도 불구하고 그곳에서 불안정성을 관찰할 수 있었습니다. 살아있는 환자의 뇌에서 불안정 정도를 측정하는 것은 현재 안전하게 할 수 없기 때문에, 과학자들은 다른 조직 샘플을 측정함으로써 좋은 대리 샘플을 찾기를 간절히 바라고 있습니다. 척수액의 불안정성 수준은 낮지만 환자의 전반적인 불안정 수준에 대해 잠재적으로 좋은 판독값이고 의료 종사자들이 질병 진행을 감시하는 또 다른 좋은 생체 지표가 될 수 있을 것으로 보입니다.

채내 불안정성을 어떻게 HD 치료를 위한 목표로 삼을 수 있을까요?

HD를 연구하는 과학자들은 오랫동안 환자의 체내 불안정성의 수준이 질병 증상이 시작되는 나이에 영향을 미친다는 것을 알고 있었습니다. 그 가설은 신체 불안정성의 증가된 수준이 CAG 반복 길이를 더 길게 할 것이고, 이것은 다시 질병 증상이 더 일찍 시작된다는 것을 의미할 것입니다. 만약 연구원들이 불안정성의 수준을 낮출 수 있는 방법을 찾을 수 있다면, 이것은 HD를 위한 새로운 약을 만드는 좋은 전략일 수 있습니다.

HD에 영향을 미치는 다른 유전적 요인을 살펴본 지난 5년 동안 발표된 데이터 세트는 왜 일부 환자의 불안정성이 다른 환자보다 더 높은지를 해명해 주었습니다. 만약 환자들이 FAN1과 같은 단백질의 단 하나의 문자 변화를 가지고 있다면, 그들의 불안정성의 수준은 바뀔 것이고, 따라서 증상에 대한 시작 나이 또한 변할 것이라고 생각됩니다. 이러한 소위 HD 수정자를 대상으로 한다면 확장을 방지하거나 CAG 반복 길이를 줄일 수 있을 것입니다.

이러한 대규모 유전학 연구에서 생겨난 가장 유망한 약물 대상 중 하나는 MSH3라고 불리는 또 다른 DNA 복구 단백질입니다. 이 유전자에 대한 한 글자의 변화도 HD 환자들이 증상을 보이기 시작하는 나이에도 영향을 미칠 수 있습니다. 과학자들은 만약 그들이 MSH3 단백질을 목표로 하고 그것이 우리 세포에서 작용하는 것을 막는 약을 만들 수 있다면, 이것은 환자의 체내 불안정성의 수준을 줄일 수 있을 것이라고 생각합니다. MSH3 단백질을 공략하기 위한 다양한 전략을 모색하는 수많은 과학자 팀이 있으며, 올해 팜 스프링스에서 열린 HD 치료 회의에서 공식적으로 출간되지 않은 흥미로운 발견들이 발표되었습니다. (https://en.hdbuzz.net/280)

HD환자의 채내 불안정을 목표로 하는 의약품 제조에 참여하는 사람은 누구입니까?

HD 커뮤니티에는 환자를 위한 새로운 치료법을 발견하는 데 관여하는 수십 개의 회사와 조직이 있으며, HTT 저하는 물론 다른 전략에도 초점을 맞추고 있습니다. 자세한 내용은 HDSA의 2020년 가상 컨벤션(여기서 참조)에서 가족들에게 발표된 연구 상담들을 참조하는 것입니다. 최근 많은 연구들이 체내 불안정을 DNA 손상 복구와 연관짓고 있는 가운데, 현재 많은 회사들이 체내 불안정을 목표로 하여 CAG의 반복이 확대되거나 심지어 줄어들지 않도록 하기 위한 약을 만들 수 있는지를 보고 있습니다.

DNA 수리 분야를 가지고 일하는 한 LoQus23 Therapeutics회사는 최근 치매 발견 기금에서 만들어진 회사로서, 신경 퇴행성 질환에 대한 새로운 약에 투자하는 협동 단체입니다. 그들은 알약으로 복용될 수 있는 작은 분자의 약으로 DNA 손상 수리에 관련된 단백질을 목표로 하는 것에 관심이 있습니다. HDSA의 가상 컨벤션에서 열린 발표에서 LoQuus23의 대표자들은 봉제 토끼와 곰 가족을 이용해 [DNA 손상 수리 및 채내 불안정성에 대한 훌륭한 설명]을 했습니다. 체내 불안정을 목표로 하는 또 다른 기업은 HD와 같은 반복 유전자 질환에 대한 의약품 제조에 주력하고 있는 기업 Triplet Therapeutics입니다. HTT 수치를 낮추는 치료법들과 비슷하게, 그들의 접근은 단백질 수치를 줄이기 위해 antisense oligonucleotides 라고 불리는 작은 유전 물질 조각과 small interfering RNA를 사용합니다. 두 회사 모두 DNA 수리에 관련된 특정 단백질의 작용을 손상시키거나 감소시킴으로써, 그들이 신체적인 불안정성을 멈추거나 늦춰서 증상 시작이나 진행을 지연시킬 수 있기를 희망합니다.

사실, Triplet Therapeutics는 최근 SHIELD-HD 자연사 연구라고 불리는 HD의 진행을 면밀히 관찰하는 연구에 착수했습니다. 이 연구는 체내 불안정성 및 DNA 손상 복구 유전자의 HD 관련 변화를 시간이 지남에 따라 더 잘 이해하기 위해 2년 동안 60명의 HD 환자를 관찰하는 것을 목표로 하고 있습니다. 이 연구는 HD 증상을 관찰하고 분석을 위해 혈액과 척수액 샘플을 채취하는 등 환자들의 다양한 측정을 수행할 것입니다. 이와 같은 관찰 연구는 약물 실험을 계획하는 데 필수적이며, 연구원들이 언제 환자에게 치료를 해야 하고 어떤 연약을 따라야 하는지에 대해 정보에 입각한 결정을 내리는 데 도움이 됩니다.

HD 리서치의 미래에 참여합니다.

체내 불안정성의 "누구, 언제, 어디서, 왜, 그리고 어떻게"에 대한 이 조사가 여러분에게 이 성장 분야가 새로운 HD 치료법을 향한 새롭고 흥미로운 길을 제시한다는 것을 확신시켜 주었으면 합니다. 마약 대상을 밝혀내는 것에서 SHIELD-HD와 같은 탐색적 인간 실험의 시작까지의 여정은 보통 훨씬 더 깁니다. HD 과학이 발견에서 잠재적 치료로 빠르게 이동하는 주된 이유 중 하나는 임상 실험에 대한 커뮤니티의 참여입니다. 대규모 관측 연구에서 수집된 데이터와 샘플은 미래의 약물을 식별하는 분석에 힘을 실어주고 있습니다. Enroll-HD와 같은 연구에 더 적극적으로 참여한다는 것은 학계와 업계의 HD 연구원들이 다음 목표를 더 빠르고 정확하게 식별할 수 있다는 것을 의미합니다.

체내 불안정성의 경우, 수천 개의 기증된 환자 샘플을 사용하여 DNA 수리의 중요성을 밝혀내는 것이 판도를 바꾸어 놓았습니다. 연구원들은 DNA 수리의 생물학을 더 깊이 조사하고, 어떤 단백질이 가장 중요한지 결정하고, 약물과 임상 연구를 시작하기 위해 이 정보를 빠르게 사용할 수 있었습니다. HD의 체내 불안정성에 대한 우리의 이해는 계속 깊어지고 있으며, 위에서 강조된 최근의 연구는 유전자 수식자의 세부 사항을 지적하고 다른 종류의 뇌 질환과 공유한 취약성을 강조합니다. 비록 우리는 아직 DNA 복구 단백질의 변화를 위한 유전자 테스트가 가능하거나 개별 HD 환자에게 유용한 단계에 도달하지 못했지만, 이러한 발견들은 분명 가까운 미래에 의학 혁신을 주도할 것입니다.