면역 체계를 진정시키는 것이 헌팅턴병 쥐에게 도움이 돼
CB2 활성화 약물이 면역 체계를 진정시켜 헌팅턴병 쥐의 생존율과 증상을 개선해
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헌팅턴병에서 면역 체계가 비정상적으로 작동한다고 알려져 있어. 이제 면역 세포의 CB2 수용체를 활성화하는 약물이 HD 쥐의 증상과 생존율을 개선하는 것으로 나타났는데, 이는 HD 치료의 표적으로서 면역 체계에 흥미로운 시사점을 줘.
HD에서의 면역 체계
헌팅턴병은 대부분의 증상이 뉴런의 오작동과 죽음으로 인해 발생하기 때문에 신경퇴행성 질환이라고 불려. 하지만 HD를 유발하는 돌연변이 헌팅틴 단백질은 몸의 모든 세포에서 생성되며, 최근 몇 년 동안 연구자들은 HD 치료법을 찾기 위해 뇌를 넘어선 곳을 탐색해 왔어.
이미지 출처: 신경과학회 (Bouchard et al.)
이러한 전신 접근 방식에서 나온 한 가지 발견은 감염과 부상에 대한 우리의 방어 체계인 면역 체계가 HD 환자에게서 약간 다르게 행동하는 것처럼 보인다는 거야.
평균적으로 헌팅턴병 돌연변이를 가진 사람들은 증상이 시작되기 전에도 사이토카인이라고 불리는 면역 신호 화학 물질 수치가 정상보다 높아. 그리고 HD 환자의 백혈구는 과활성 상태인데, 실험실에서 배양되어 박테리아에서 추출한 화학 물질로 활성화되면 정상보다 더 많은 사이토카인을 생성해.
HD 유전자, 면역 체계의 행동, 그리고 뇌 사이의 연관성은 아직 연구 중이야. 하지만 면역 체계를 인위적으로 조절하는 것이 HD와 싸우는 한 가지 방법이 될 수 있다는 징후가 이미 나타나고 있어.
작년에 캘리포니아 글래드스톤 신경 질환 연구소의 폴 무초스키 박사가 이끄는 연구팀은 JM6라는 약물을 사용하여 백혈구의 화학적 행동을 변화시키는 것이 HD 쥐의 수명을 연장시킨다는 것을 보여줬어. 그리고 올해 초, 무초스키 팀은 ‘정상’ 쥐의 골수를 HD 쥐에게 이식하는 것이 약간의 이점이 있다고 보고했어.
그래서 HD를 이해하고 가능한 치료법의 표적으로서 면역 체계를 연구하는 것은 지금 꽤 뜨거운 주제야. 그리고 Journal of Neuroscience에 실린 새로운 논문으로, 무초스키 팀은 다시 한번 해냈어. 이번에는 면역 체계의 ‘CB2 수용체’ 활동에 초점을 맞춘 놀라운 연구를 발표했지.
CB2 수용체?
수용체는 세포 밖으로 튀어나와 신호 화학 물질이 도달하기를 기다리는 분자야. 신호 물질이 도달하면 수용체는 세포 내에서 일련의 화학 반응을 유발하고, 결국 세포의 행동을 변화시켜.
각 수용체는 특정 유형의 신호 화학 물질만 ‘포착’할 수 있으며, 각 수용체는 세포 내에서 자체적인 일련의 반응을 일으켜. 이것이 우리 몸의 각 세포가 다양한 신호에 적절하게 반응할 수 있는 방법이야.
CB2 수용체는 ‘칸나비노이드’ 수용체 계열의 일부야. 칸나비스(대마)에 있는 화학 물질에 의해 활성화될 수 있기 때문에 그렇게 불려. 하지만 — 분명히 말해두자면 — 이것은 칸나비스에 대한 연구가 아니야!
CB2 수용체에 대한 한 가지 흥미로운 점은 주로 면역 체계 세포에서 발견된다는 거야. CB2 수용체를 활성화하면 이 면역 세포들이 ‘진정’되어, 이전에 언급했던 사이토카인과 같은 자체 신호 화학 물질을 덜 생성하게 돼.
이 사실을 알고, 헌팅턴병에서 면역 체계가 과활성 상태라는 것을 알면, CB2 수용체를 활성화하는 것이 좋은 일일 거야. 반대로 생각하면, CB2 수용체를 비활성화하는 것은 HD에 좋지 않을 수도 있어. 무초스키 팀은 두 가지 가능성을 모두 살펴봤는데, 두 번째 가능성부터 시작했어.
CB2 유전자 제거
연구팀은 인간 돌연변이 헌팅틴 단백질을 생성하고 HD와 유사한 증상을 보이는 BACHD 쥐라는 헌팅턴병 모델 동물을 사용했어. BACHD 쥐의 증상은 생후 약 6개월경에 시작되어 천천히 진행돼.
그런 다음 유전 공학을 사용하여 CB2 수용체를 생성하는 유전자가 없는 BACHD 쥐를 만들었어. 이런 식으로 유전자를 제거하는 것을 유전자 ‘넉아웃(knockout)’이라고 해.
“13주 후에 실험을 중단했을 때, 치료받지 않은 쥐의 30%가 죽었어. 하지만 GW로 치료받은 쥐는 한 마리도 죽지 않았어.”
CB2 수용체가 없는 BACHD 쥐는 정상 BACHD 쥐보다 훨씬 더 빨리 증상이 나타났어. 6개월 대신 약 3개월경에 말이야.
조기 발병이 단순히 CB2가 없어서 뇌에 나쁜 것 때문이 아니라는 것을 확인하기 위해 무초스키 팀은 세 번째 쥐 그룹을 살펴봤어. 이 쥐들은 CB2가 없었지만 돌연변이 헌팅틴을 생성하지는 않았어. 이 쥐들은 정상으로 보였어. 돌연변이 헌팅틴을 생성하고 동시에 CB2가 없는 두 가지 유전적 이상이 모두 존재할 때만 쥐들이 매우 빠르게 진행되는 증상을 보였어.
그리고 이 쥐들에게서 증상만 악화된 것이 아니었어. 연구자들은 뇌에서 시냅토피신이라는 단백질 수치를 살펴봤어. 시냅토피신은 뉴런 간의 연결에 필수적인데, CB2 수용체가 없는 BACHD 쥐의 뇌에서는 이 단백질이 훨씬 적었어.
약물로 CB2 활성화: GW
CB2 넉아웃 결과가 CB2 수용체가 헌팅턴병 증상을 억제하는 데 도움이 된다는 것을 시사함에 따라, 무초스키 팀은 CB2 수용체의 활동을 증가시키려는 다음 단계를 밟았어. 이를 위해 그들은 CB2 활성화 약물 GW405833, 줄여서 GW라고 불리는 것을 사용했어.
GW로 CB2 수용체를 활성화하는 것이 도움이 되는지 테스트하기 위해 연구자들은 R6/2 쥐라고 불리는 헌팅턴병 모델 쥐를 사용했어. 이 쥐들은 아주 어릴 때 증상이 나타나고 빠르게 병에 걸려.
GW는 증상이 시작된 직후인 생후 4주부터 R6/2 쥐에게 정기적으로 주사되었어. 쥐들의 운동 증상은 균형 능력 측정으로 테스트되었어. GW로 치료받은 쥐들은 치료받지 않은 쥐들보다 더 잘했는데, 회전하는 막대 위에서 거의 두 배 더 오래 균형을 잡을 수 있었어.
R6/2 쥐는 보통 약 5개월 후에 죽지만, GW 치료는 꽤 극적인 결과를 낳았어. 13주 후에 실험을 중단했을 때, 치료받지 않은 쥐의 30%가 죽었어. 하지만 GW로 치료받은 쥐는 한 마리도 죽지 않았어. 물론 실험 후에 얼마나 더 살았을지는 모르지만, 어떤 식으로 보더라도 이것은 놀라운 결과야.
그 후, 무초스키 팀은 뇌에서 시냅토피신 수치를 측정했어. CB2 넉아웃 쥐에서는 이 수치가 더 낮았다는 것을 기억해 봐. GW로 치료받은 쥐에서는 시냅토피신 수치가 더 높았는데, 이는 GW의 유익한 효과 중 하나가 뉴런 간의 연결을 개선하는 것임을 시사해.
초기 치료에서 이렇게 좋은 결과가 나오자, 연구자들은 한 달 뒤인 생후 8주에 치료를 시작하여 실험을 반복했어. 그때쯤 쥐들은 이미 꽤 아픈 상태였지. 하지만 이 약물은 여전히 운동 문제와 뇌 연결에 유익했어.
혈액일까, 뇌일까?
CB2 수용체는 주로 면역 세포에서 발견되는데, 이 면역 세포들은 다시 주로 혈액, 골수, 비장에서 발견돼. 뇌에는 미세아교세포라고 불리는 자체 면역 세포가 있어. 그래서 GW가 실제로 어떤 세포를 치료하는지 묻는 것이 중요해. 뇌의 미세아교세포를 통해 증상을 개선하는 걸까, 아니면 몸의 백혈구를 통해 개선하는 걸까?
무초스키 팀은 알아내기 위해 영리한 방법을 사용했어. 일부 R6/2 쥐에게 두 가지 약물을 투여했어. 하나는 GW였고, 다른 하나는 SR2라고 불리는 CB2 ‘길항제’였어. 길항제는 수용체의 활동을 차단하는 약물이야. 그래서 SR2와 GW는 서로의 효과를 상쇄시켜, 마치 아무 약물도 투여되지 않은 것과 같게 돼.
약물이 몸의 다른 부위에 도달한다는 것을 알기 전까지는 그렇게 영리하게 들리지 않을 거야. GW는 혈액, 장기, 뇌 등 모든 곳으로 가. 하지만 SR2는 뇌에 도달하지 않아. 혈액과 장기에만 머물러. 그래서 SR2가 몸에서 GW의 효과를 중화시키기 때문에, 두 약물을 모두 투여받은 쥐는 뇌에서만 GW의 효과를 얻게 돼.
만약 GW가 뇌에서 작용한다면, 두 가지 약물을 모두 투여받은 동물들이 개선될 것이라고 예상하겠지만, 그렇지 않았어. 그들은 치료받지 않은 쥐들처럼 병에 걸려 죽었어. 이는 GW의 이점이 뇌 외부의 면역 세포에 대한 효과를 통해 나타난다는 것을 시사해.
무초스키의 다른 약물인 JM6에서도 비슷한 결과가 나타났었어. 이러한 결과들을 종합해 보면, 몸의 면역 체계 행동을 변화시키는 것이 뇌에 유익한 효과를 줄 수 있으며, 헌팅턴병과의 싸움에서 많은 새로운 공격 경로를 열어준다는 것을 시사해.
한 걸음 더 나아가
GW가 면역 세포에 작용하는 것이 어떻게 뇌에 이점을 줄 수 있을까? 한 가지 가능성은 이전에 언급했던 면역 신호 분자인 사이토카인의 작용을 통해서야. 헌팅턴병 환자의 혈액 샘플에는 이러한 사이토카인, 특히 IL-6라고 불리는 사이토카인 수치가 더 높다는 것을 기억해 봐.
무초스키 팀이 GW로 치료받은 쥐의 IL-6 수치를 측정했을 때, 수치가 더 낮다는 것을 발견했어. 효과적으로 GW가 과활성 면역 체계를 ‘진정시킨’ 것이지. 그래서 이 부지런한 과학자들은 IL-6를 더 조사하기 위해 또 다른 약물 실험을 수행했어.
이번에는 R6/2 쥐에게 IL-6에 달라붙어 몸이 이를 제거하도록 지시하는 항체 단백질을 주사했어. 이 IL-6 감소 항체로 치료받은 쥐들은 치료받지 않은 쥐들보다 더 나은 운동 조절 능력을 보였어. 그 효과는 GW에서 보였던 것만큼 극적이지는 않았지만, 분명히 존재했고, 이는 IL-6 감소가 GW의 이점이 뇌에 도달하는 한 가지 방법일 수 있음을 시사해.
요약
수년간의 노력을 담은 이 연구는 우리에게 많은 생각할 거리를 줘.
우리는 이미 HD에서 면역 체계가 다소 다르게 행동한다는 것을 알고 있었지만, 이를 직접 치료하는 것이 좋은 생각인지에 대해서는 덜 명확했어.
무초스키의 연구는 CB2 수용체가 몸의 면역 체계와 뇌의 헌팅턴병 사이의 중요한 연결 고리라는 강력한 증거를 제공해.
GW 약물은 이 매우 아픈 R6/2 쥐들에게 꽤 극적인 이점을 가져왔지만, GW는 아직 인간에게 테스트된 적이 없어. 그래서 해롭지 않다는 것을 확인하기 위해 많은 안전성 테스트가 필요할 거야. CB 수용체를 활성화하는 약물은 일부 국가에서 허가되어 있지만 (예를 들어, 다발성 경화증 증상에 대한 사티벡스), 시장에는 특정 CB2 활성화제가 없어.
R6/2 쥐를 개선했던 다른 약물들도 인간에게 테스트했을 때는 아직 성공적이지 못했다는 점을 기억할 가치가 있어. 어떤 동물도 헌팅턴병의 완벽한 모델은 아니기 때문이야.
이 연구에서 흥미로운 한 가지 측면은 IL-6 항체의 경미한 이점이야. 흥미롭게도, 그러한 약물은 이미 관절염 치료를 위해 인간에게 허가되어 있어. 토실리주맙(또는 악템라)이라고 불려. 헌팅턴병에 대한 이 약물의 임상 시험은 가능성이 있으며, GW 시험보다 더 빨리 시작될 수 있을 거야.
마지막으로 — 여러분이 여전히 궁금해할 것을 알기에 — 이 연구는 칸나비스(대마)가 헌팅턴병 환자에게 도움이 되는지에 대해 유용한 정보를 제공할 수 없어. 칸나비스에는 CB2 활성화 분자가 포함되어 있지만, HD에서 테스트되지 않은 다른 생물학적 효과를 가진 수백 가지의 다른 화학 물질도 포함되어 있어. 그래서 우리는 칸나비스가 HD 환자들 사이에서 인기가 있다는 것을 알지만, 이 연구를 바탕으로 과학적인 승인을 내릴 수는 없어.
