녹아웃의 승리: 확장되는 CAG가 질병을 유발하는 방식
최근 논문은 CAG 반복 확장과 광범위한 RNA 변화가 관련이 있다고 밝히고 있는데, 특히 HD에 취약한 뇌세포에서 그렇습니다. HD에서 잘못 작동하는 특정 DNA 복구 유전자를 “녹아웃”하는 것이 마우스의 HD 특징에 긍정적인 영향을 줄 수 있습니다.
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헌팅턴병(HD)은 헌팅틴 유전자의 유전 암호 내에 CAG DNA 염기 서열이 추가로 반복되어 발생합니다. 우리는 과거에 이러한 CAG 길이가 대부분의 조직에서 안정적이라고 생각했지만, 이제는 CAG 불안정성이 HD에 기여한다는 이해가 커지고 있습니다. 체성 불안정성은 일부 유형의 세포, 특히 HD에 취약한 세포에서 CAG 반복이 시간이 지남에 따라 확장된다는 개념입니다. 많은 과학자들은 이 과정이 증상 발현을 가속화하는 데 중요한 역할을 할 수 있다고 생각합니다.
현재 한 논문은 이러한 현상 뒤에 있는 일부 메커니즘을 깊이 파고들며, CAG 확장이 질병과 어떻게 연결되는지, 그리고 과학이 DNA 복구 유전자를 HD 치료법으로 어떻게 활용할 수 있는지 탐구하고 있습니다.
사람에서 동물로… 그리고 다시 사람으로
CAG 반복 확장 현상에 대한 우리의 현재 이해는 HD 환자들이 샘플과 임상 데이터를 기증한 대규모 인간 연구에서 비롯됩니다. 그들의 기여는 과학자들이 사람들의 유전적 미묘한 차이와 HD 증상이 발현된 나이를 연결할 수 있게 했습니다. 게놈 전체 연관성 연구(GWAS, ‘지-와스’로 발음)라고 알려진 이 연구들은 특정 DNA 변이가 HD 발병을 크게 가속화하거나 지연시킬 수 있음을 보여주었습니다.
이 연구들에서 추가 연구가 필요하다고 밝혀진 많은 유전자들은 DNA 복구를 돕는 유전자군에 속합니다. 지난 몇 년간 HD와 CAG 확장과 관련하여 새로운 결론에 도달하게 하는 활발한 연구 활동이 있었습니다. 이 주제에 대한 새로운 데이터에 들어가기 전에 간략히 요약해 보겠습니다.
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DNA 복구 메커니즘은 매우 긴 CAG 반복을 “교정”하려고 할 때 실수를 할 수 있습니다. – 실수로 점점 더 길게 만들면서 말이죠!
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이것은 대부분의 세포에서는 발생하지 않지만, 기분, 움직임, 동기를 조절하는 뇌의 일부인 선조체에서 많이 발생하는 것으로 보입니다. 선조체에서 CAG 확장을 연구하는 것은 이러한 세포들이 HD에서 왜 그렇게 취약한지 이해하는 데 더 가까이 다가갈 수 있게 해줄 것입니다.
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일부 연구에서는 세포 손상이 가속화되기 시작하는 약 150개의 CAG 반복이라는 임계점이 있다고 밝혀냈습니다.
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CAG에서 실수를 하는 것으로 알려진 실험적인 “녹아웃” 또는 DNA 복구 유전자의 유전적 제거는 HD 실험 모델에서 CAG 반복 확장을 늦추거나 심지어 멈출 수 있습니다.
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Msh3와 같은 일부 유전자들은 개발 중인 인간 HD 치료법의 표적입니다. – 하지만 우리는 이들이 HD 생물학에 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 이들을 녹아웃했을 때의 결과(긍정적 및 부정적)가 무엇인지에 대해 더 많이 이해해야 합니다.
실험 준비
“이 연구가 진전을 이룬 한 가지 측면은, 저자들이 CAG 확장을 막는 유전자의 녹아웃이 뇌세포와 마우스의 움직임에도 영향을 미칠 수 있음을 보여준다는 것입니다.”
캘리포니아 대학교 로스앤젤레스(UCLA)의 X. 윌리엄 양이 이끄는 최근 논문의 저자들은 DNA 복구 유전자, CAG 확장, 뇌세포 건강, 심지어 행동 사이의 연관성을 탐구하기 위해 직접적이고 철저한 접근 방식을 취했습니다.
그들은 인간 GWAS 연구에서 확인된 9개의 유전자 세트를 선택했는데, 이 유전자들은 특정 유형의 DNA 복구 메커니즘의 일부를 형성하며, CAG 길이를 “실수”로 늘리는 종류의 복구입니다. 그런 다음 그들은 특수 마우스 유전학과 번식 계획을 활용하여 이 DNA 복구 유전자의 한 개 또는 두 개 모두가 없는 HD 마우스를 만들었습니다.
Msh3, Pms1, Mlh1 등 유전자가 결손된 각 HD 마우스에서, 그들은 DNA 복구를 조작하는 것이 CAG 확장, RNA 메시지 생산(연구실의 전문 분야), 독성 헌팅틴 축적 및 HD의 다른 특징에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대해 더 많이 알 수 있었습니다. 그들은 일부 녹아웃이 심오한 긍정적인 결과를 가져왔지만, 다른 녹아웃은 전혀 효과가 없었다는 사실에 놀랐습니다. 그들이 얻은 지식은 HD 생물학에 대한 우리의 이해와 치료법 개발에 귀중합니다.
RNA 변화 되돌리기
우리의 DNA는 특수 메커니즘에 의해 읽히거나 “전사”되어 RNA 메시지를 만듭니다. 이 RNA 메시지는 궁극적으로 생명의 구성 요소인 단백질을 만드는 데 사용됩니다. 다양한 유전자에서 생성되는 RNA 메시지의 위치와 양을 탐구하는 과학 분야가 있는데, 이것이 바로 전사체학(transcriptomics) 분야입니다.
과학자들은 수천 개의 유전자를 살펴보고 어떤 유전자가 다른 세포에서 정상적으로 켜지고 꺼지는지, 그리고 각 RNA 메시지가 얼마나 존재하는지를 확인함으로써 건강한 마우스의 “전사체”를 정의할 수 있습니다. 그런 다음 그들은 HD 마우스에서 이것이 시간이 지남에 따라 어떻게 변하는지 살펴보거나, 마우스의 RNA 수준을 정상으로 회복시키는 데 무엇이 도움이 될 수 있는지 실험할 수 있습니다.
양 연구실은 일반 마우스에 비해 전사체에 큰 변화를 보이는 HD 모델 마우스 한 종류를 연구하고 있었습니다. 많은 유전자들이 의도된 것보다 더 많거나 적은 RNA를 생산하고 있었는데, 특히 HD에서 가장 취약한 세포인 중간 가시 신경세포에서 그러했습니다. 양 연구실이 HD 마우스 모델에서 Msh3와 Pms1의 절반을 “녹아웃”했을 때, 중간 가시 신경세포의 RNA 변화가 부분적으로 역전되는 것을 확인했습니다. Msh3 또는 Pms1이 완전히 제거되자, RNA 변화는 거의 완전히 역전되었고, 종종 1년(실험실 마우스의 수명 절반)까지 지속되었습니다. Msh2와 Mlh1과 같은 다른 몇몇 유전자를 녹아웃하는 것도 일부 역전 효과를 보였지만, 이들은 더 온건했습니다. 일부 유전자 녹아웃은 전혀 효과가 없었습니다.
양 연구실 구성원들은 HD 전사체학 연구의 세계적인 전문가입니다. 그들은 다양한 최첨단 실험실 기술과 여러 통계적 접근 방식을 사용하여 결과를 확인했습니다. 그들은 많은 세포에서 RNA 수준을 조사했으며, 단일 세포 수준까지도 살펴보았습니다. 또한 DNA가 “실패”라고 알려진 염색질 주위에 얼마나 단단히 감겨 있는지 확인했습니다. 모든 경우에서 Msh3와 Pms1을 녹아웃하는 것이 HD 관련 변화를 역전시키는 것으로 보였습니다.
CAG와 응집체 안정화
동시에 양 연구실은 뇌와 신체의 여러 부분에서 체성 불안정성, 즉 CAG 반복의 길어짐 정도를 측정했습니다. 이러한 유형의 HD 마우스에서는 CAG 반복이 시간이 지남에 따라 길어지는데, 특히 선조체 세포 내에서 그렇습니다. 실제로 이 연구팀은 이러한 취약한 마우스 뇌세포에서 CAG가 확장되는 속도를 통계적으로 정의했습니다. 이는 한 달에 약 8.8개의 CAG 반복입니다. (이러한 확장 속도는 인간에게 적용되지 않습니다. 이 마우스들은 140개의 반복으로 시작하며 실험을 위해 설계되었습니다.)
흥미로운 발견은 마우스가 Msh3 또는 Pms1을 적게 또는 전혀 가지고 있지 않을 때, 그 속도가 크게 감소했다는 것입니다. 실제로 Msh3의 두 복사본을 모두 제거하자, 그 속도는 한 달에 0.3개의 추가 CAG 반복으로 늦춰졌고, 이는 20개월령까지 지속되었습니다. – 이는 기본적으로 노령 마우스에서 안정적인 반복 길이입니다!
동시에 양과 동료들은 Msh3 또는 Pms1이 절반만 있거나 전혀 없는 HD 마우스에서 선조체 내 헌팅틴 단백질 덩어리가 훨씬 적다는 것을 관찰했습니다. 이러한 덩어리의 축적은 많은 과학자들이 뇌세포에 독성이 있을 수 있다고 의심하는 HD의 고전적인 특징입니다. Msh3를 제거하면 뇌의 다른 영역에서도 헌팅틴 덩어리 형성이 방지되었습니다. 응집된 헌팅틴의 양은 이전에 관찰했던 비정상적인 RNA 변화의 양과 일치하는 것으로 보였습니다.
더욱이 그들은 다른 연구실의 결과를 확인할 수 있었습니다. 이는 약 150개의 CAG 반복이라는 임계점이 있으며, 이 임계점 이상에서는 세포가 더 많은 스트레스를 경험하기 시작한다는 것을 보여줍니다. 그들은 이 임계점을 더 높은 수준의 RNA 변화와 연결했습니다. 즉, CAG 확장이 그 스트레스를 가속화하고 악화시킨다는 것입니다.
뇌 및 행동 변화 예방
우리는 수학과 다중 패널 무지개 그래프를 좋아하지만, 유전학과 행동 건강 사이의 연관성을 보는 것은 훨씬 더 멋진 일입니다. 이 연구가 진전을 이룬 한 가지 측면은, 저자들이 CAG 확장을 막는 유전자의 녹아웃이 뇌세포와 마우스의 움직임에도 영향을 미칠 수 있음을 보여준다는 것입니다.
이러한 유형의 HD 마우스는 시냅스라고 알려진 뉴런 간 연결의 변화와 성상교세포라고 불리는 지지 세포의 확대를 보이는 경향이 있습니다. 마우스는 또한 보행과 움직임에 문제가 있습니다. 그러나 연구자들이 Msh3를 녹아웃했을 때, 마우스에서 이러한 HD 관련 변화가 더 이상 관찰되지 않았습니다. 이는 HD에서 Msh3의 역할에 대한 추가적인 증거이며, Msh3가 좋은 약물 표적임을 시사합니다.
“이와 같은 출판물은 HD 과학자들의 국제적인 커뮤니티로부터의 빈번한 의견을 바탕으로 한 대규모 팀의 수년간의 협력 작업을 나타냅니다.”
이 점은 논문의 주요 초점이 아니었습니다. – 그들은 뇌 건강의 몇 가지 특징과 한 가지 행동 과제만을 살펴보았습니다. – 하지만 여전히 유망한 연관성입니다.
작은 발걸음이 미래 치료법을 이끈다
여러분은 HDBuzz가 한동안 체성 불안정성(크고 자주)에 대해 계속 강조해 왔다는 것을 아마도 알아차렸을 것입니다. 그리고 우리는 비슷한 메시지를 많이 전달해 왔습니다. 즉, CAG 반복 확장이 HD에 기여하는 것으로 보이며, 과학자들은 이를 해결할 몇 가지 방법을 찾아냈다는 것입니다. 이 연구도 예외는 아닙니다. 다시 한번, Msh3와 Pms1과 같은 유전자들은 한 유형의 HD 마우스 뇌에서 큰 이점을 위해 “녹아웃”될 수 있는 주범입니다.
이러한 개별적인 발전들은 작아 보일 수 있지만, 이와 같은 출판물은 HD 과학자들의 국제적인 커뮤니티로부터의 빈번한 의견을 바탕으로 한 대규모 팀의 수년간의 협력 작업을 나타냅니다. 우리는 이 특정 논문을 강조하기로 결정했는데, 이는 CAG 확장, 비정상적인 RNA 메시지, 그리고 뇌 건강 및 행동 변화 사이의 연관성을 연결하기 때문입니다.
저자들은 Msh3와 Pms1, 그리고 HD 증상 사이의 연관성을 진정으로 이해하기 위해서는 훨씬 더 많은 정보가 필요하다고 경고합니다. 그들은 또한 우리가 항상 그렇듯이, 마우스는 사람이 아니라는 점을 인정합니다. 특히 이 마우스들은 몸의 모든 세포에 140개의 CAG를 가지고 태어나는데, 이는 대부분의 인간 소아 HD 사례보다 훨씬 높은 수치입니다. CAG 반복은 인간에서 이러한 실험 마우스에서만큼 빠르게 확장되지 않습니다.
그럼에도 불구하고, HD를 이해하기 위해 끊임없이 노력하는 다른 연구실의 데이터와 함께 그들의 데이터는 Msh3와 Pms1을 기반으로 한 치료법 개발에 강력한 근거를 제공합니다. 그리고 이러한 노력은 실제로 진행 중입니다!
