가상 2021 CHDI Therapeutics 컨퍼런스의 2일차와 함께 돌아왔습니다. 이 기사는 제공되는 흥미로운 과학에 대한 실시간 Twitter 업데이트를 요약합니다. 해시태그 #HDTC2021로 계속 팔로우할 수 있습니다. 오전 세션은 전임상 개발 중인 유망한 HD 치료제에 초점을 맞추고 오후 세션은 헌팅턴병에 대한 다양한 바이오마커를 다루었습니다.

헌팅턴병을 치료하기 위한 신약의 파이프라인을 따라가는 것은 무엇입니까?

현재 헌팅턴병에 대해 진행 중인 모든 임상 시험 외에도 많은 연구자들이 HD를 치료하는 새롭고 혁신적인 방법을 찾고 개발하고 있습니다. 이 세션에서는 이러한 유망한 접근 방식 중 일부를 강조했습니다.

독성 헌팅틴 단백질 덩어리를 제거하기 위해 세포의 쓰레기 시스템을 수정

첫 번째 연사는 Samsara Therapeutics의 Peter Hamley였습니다. 그는 세포 내 쓰레기 처리 시스템의 일종인 자가포식을 촉진하는 소분자에 대해 이야기했습니다. 뇌 세포는 돌연변이 헌팅틴과 같은 독성 질병 단백질을 포함한 파편을 청소하기 위해 자가포식을 사용할 수 있습니다. 헌팅틴 제거를 촉진하는 약물을 설계하는 것은 뇌 세포를 보호하는 또 다른 접근 방식입니다. Autophagy는 다양한 방식으로 노화와 관련이 있습니다. 다양한 도구로 자가포식을 강화하면 실험실에서 동물의 수명을 연장할 수 있으며 헌팅턴병과 같은 노화 관련 질병을 치료하는 데 사용될 수 있습니다.

Samsara는 자가포식을 촉진하는 분자를 찾기 위해 스크리닝 프로세스를 사용하고 있으며 독성 단백질 제거를 개선할 수 있는지 확인하기 위해 “적중"을 테스트합니다. Samsara는 스크리닝 플랫폼을 사용하여 세포와 생쥐에서 자가포식을 촉진할 수 있는 몇 가지 흥미로운 화합물을 확인했습니다. 이 화합물은 이전에 발견된 자가포식을 향상시키는 약물 및 화학 물질보다 더 나은 성능을 보이는 것으로 보이며 알츠하이머와 같은 다른 신경변성 모델에서 유망해 보입니다. 최근에 이 연구를 HD에 적용하면서 Samsara는 그들의 화합물이 HD 세포와 파리를 보호한다는 것을 계속해서 보여주었습니다. Hamley는 2022년에 추가 테스트를 위한 약물 후보를 지명하기 위해 가까운 장래에 최고의 분자를 확인하고 개발하기를 희망한다고 말했습니다.

돌연변이 헌팅틴을 낮추는 작은 분자

다음은 단백질 접힘 및 잘못된 접힘에 중점을 둔 (적절하게 명명된) 회사인 Origami Therapeutics의 Beth Hoffman이었습니다. 추가 CAG 반복으로 인해 확장된 헌팅틴은 다른 모양으로 접혀서 독성 조각으로 잘게 잘릴 가능성이 더 높습니다. Origami Therapeutics는 이러한 유해한 헌팅틴 조각의 제거를 장려하기 위해 작은 분자를 개발하고 있습니다. 그들은 세포가 독성 헌팅틴 단백질을 제거하도록 촉발하거나 모양을 교정하여 3D 구조를 안정화시켜 덜 해롭게 만드는 작은 분자를 찾기를 희망하고 있습니다.

Origami의 스크리닝 과정은 확장된 헌팅틴 단백질의 축적과 독성 단백질 덩어리로 인한 손상 효과를 측정합니다. 그들은 이러한 문제를 해결하는 작은 분자를 식별한 다음 세포에 전달하기 위한 최적의 용량 수준과 시기를 결정하는 것을 목표로 합니다. 그들이 확인한 화합물 중 일부는 세포에서 해로운 헌팅틴을 감소시킬 수 있는 반면, 다른 화합물은 구조를 안정화시켜 덜 해롭게 만드는 것으로 믿어집니다. 전반적으로 Origami의 전략은 어떤 ​​화합물이 가장 도움이 되는지 결정한 다음, 그것이 헌팅틴 단백질에 어떻게 작용하는지 정확히 이해하기 위해 거꾸로 연구하는 것입니다.

HD 뇌의 아픈 지지 세포 교체

다음 연사는 뇌의 지지 세포(glia)를 HD 돌연변이가 없는 건강한 세포로 교체하여 HD를 치료하는 전략을 모색하고 있는 학술 연구원인 스티브 골드만(Steve Goldman)이었습니다. 우리는 종종 HD에서 뉴런의 손실에 대해 이야기하지만 다른 지원 뇌 세포도 영향을 받습니다.

Goldman의 연구는 신경교의 상실이 HD의 일부 증상을 유발할 수 있는지 여부를 조사하고 있습니다. 그와 그의 팀은 독성 헌팅틴 단백질을 만드는 신경교 세포를 가져와 쥐에 이식한 다음 이것이 쥐에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위해 다른 실험을 진행합니다. 대조군에 비해 다양한 증상과 뇌 이상을 나타냅니다.

그는 또한 HD 유전자를 발현하는 신경교와 그렇지 않은 신경교의 차이점을 탐구하기 위해 접시에서 자란 인간 세포를 연구하고 있습니다. HD 돌연변이가 있는 Glia는 스위치를 켜거나 끈 유전자의 많은 변화를 보여주며 HD glia로 둘러싸인 뇌 세포도 제대로 작동하지 않습니다. 성상교세포라고 하는 특정 유형의 신경교는 HD 돌연변이가 있을 때 모양, 발달 및 건강의 변화를 나타냅니다.

Goldman의 연구팀은 HD가 있는 마우스에 건강한 신경교 세포를 이식하는 것이 HD 마우스의 증상을 개선할 수 있는지 여부를 알아보는 데 관심이 있었습니다. 그들의 실험에서 건강한 아교 세포 이식을 받은 HD 마우스는 행동 증상이 다소 개선되었고 수명이 더 길어졌습니다. 연구소의 장기 목표는 인간 뇌에서 신경교 이식을 테스트하는 방향으로 나아가는 것이며 Goldman은 1/2상 임상 시험을 계획하고 있습니다. 그러한 시험은 대부분의 연구자들이 연구하는 종류와 약간 다른 특별한 의료 등급의 신경교를 필요로 할 것이며 Goldman은 이들도 함께 일하고 있습니다. 인간 연구가 결실을 맺기 전에 해야 할 일이 있고 그 타임라인이 어떻게 생겼는지 아직 명확하지 않지만 흥미로운 전략입니다.

“헌팅턴병에 대해 현재 진행 중인 모든 임상 시험 외에도 많은 연구자들이 HD를 치료하는 새롭고 혁신적인 방법을 찾고 개발하고 있습니다. ”

척수성 근위축증부터 HD 치료제까지

이 세션의 마지막 연사는 Novartis의 Rajeev Sivasankaran이었습니다. 그는 헌팅틴 단백질 수치를 낮추기 위해 경구로 복용할 수 있는 약물인 브라나플람에 대해 말했습니다. branaplam and HD에 대한 이전 HDBuzz 기사를 확인할 수도 있습니다.

노바티스의 HD에 대한 관심은 또 다른 신경퇴행성 질환인 척수성 근위축증(SMA)에서 시작되었으며, 이는 어린이에게 심각한 근육 약화를 유발합니다. HD와 마찬가지로 SMA는 유전되지만 HD와 달리 독성 단백질의 존재보다는 단백질 결핍으로 인해 발생합니다. 노바티스는 SMA를 치료하기 위해 스플라이스 변조(splice modulation)라는 트릭으로 누락된 단백질을 회복시키는 약물인 브라나플람(branaplam)을 개발했습니다.

Branaplam은 세포가 단백질이 누락된 기능을 대체할 수 있는 다른 유전자를 켤 수 있도록 합니다. 그 유전자는 일반적으로 휴면 상태이지만 브라나플람은 활성을 회복합니다. Branaplam은 인간 환자에서 테스트되었으며 전반적으로 잘 수행되었습니다. 아직 연구 중이지만 지금까지는 SMA 어린이에게 좋아 보입니다.

이게 HD랑 무슨 상관이야? Branaplam은 단백질을 만드는 과정에서 생성되는 유전자의 작업 복사본 또는 "레시피"인 mRNA의 스플라이싱을 변경하여 작동합니다. 약물이 SMA 구조 유전자를 활성화하는 방식은 또한 헌팅틴 단백질 제조법에서 활성화될 수 있습니다. 우연의 일치로 Huntingtin 유전자는 branaplam의 효과가 단백질 생산을 감소시킬 수 있는 위치에 동일한 서열을 포함합니다. 이것은 일반적으로 삭제되는 서열, 즉 "이 단백질 생성을 중단하라"는 서열을 강제로 포함함으로써 이를 수행합니다. 브라나플람의 효과는 "이 책 읽기를 중단하십시오"라는 책에 빠진 장을 추가하는 것과 같습니다.

그러나 이것이 실제로 살아있는 생물에서 작동합니까? 예, 어쨌든 인간 돌연변이 HD 유전자를 가진 쥐에서. Sivasankaran은 브라나플람 치료 3주 후에 헌팅틴 수치가 떨어졌다가 다시 올라간다는 데이터를 제시했습니다.

그리고 물론, branaplam은 이미 SMA를 가진 인간 어린이에서 테스트되었습니다! 실험에서 브라나플람으로 치료받은 아이들의 헌팅틴 수치는 약 3분의 1로 떨어졌다가 계속 낮게 유지되었습니다. 노바티스는 헌팅턴병에 대한 브라나플람의 인체 실험을 계획하는 고급 단계에 있지만, 그 실험에 대한 세부 사항은 오늘 공개되지 않았습니다. Q&A에서 Sivasankaram은 시험 프로그램에 대한 더 많은 정보가 "앞으로 몇 주 안에” 그리고 “여름에” 공개될 것이라고 암시했습니다.

헌팅틴 저하 프로그램용 바이오마커

오늘 오후 세션에서 우리는 헌팅턴병의 바이오마커를 연구하는 연구원들의 이야기를 들었습니다. 바이오마커는 과학자들이 HD의 진행과 헌팅틴을 낮추는 치료법이 효과가 있는지 여부를 주의 깊게 추적할 수 있는 다양한 방법입니다.

돌연변이 헌팅틴의 수준을 감지하기 위한 뇌 영상

Daniele Bertoglio는 비침습적 뇌 영상을 사용하여 유해한 헌팅틴을 측정하는 데 도움이 될 수 있는 자신의 연구를 설명함으로써 일을 시작했습니다. 그의 팀은 HD 환자의 뇌에서 헌팅틴 단백질 수준을 감지할 수 있기를 희망하는 정교한 이미징 도구를 개발하고 있습니다.

현재 우리는 뇌를 목욕시키는 뇌척수액(CSF)을 조사하여 뇌의 헌팅틴 수치를 간접적으로 측정할 수 있습니다. 이전에 여기에 대해 다뤘습니다. Bertoglio의 팀은 뇌의 헌팅틴 단백질에 달라붙는 화학적 추적자를 사용하는 전략을 연구하고 있습니다. 그것들은 약간의 방사능을 띠기 때문에 PET(양전자 방출 단층 촬영) 스캐닝이라는 작업을 수행하는 기계로 감지할 수 있습니다. PET 스캐너는 헌팅틴 수치를 측정하는 데 한 번도 사용되지 않았지만 전 세계 의료 클리닉에서 널리 사용됩니다. PET 스캐너를 새로 적용할 때마다 영상을 찍는 사람에게 주입할 수 있는 새로운 화학 태그가 필요하기 때문입니다.

베르톨리오의 팀은 헌팅틴 단백질 수치를 낮추는 약물로 처리된 쥐를 사용하여 새로운 헌팅틴 추적자를 테스트했습니다. 헌팅틴 수치가 낮은 쥐는 예상대로 PET 스캐너에서 신호가 더 낮습니다. 팀은 또한 다양한 기술을 사용하여 헌팅틴 수치가 작고 제한된 영역에서 더 광범위하게 낮아지는 쥐를 연구했습니다. Huntingtin PET 추적기는 두 경우 모두에서 작동하여 두 가지 유형의 저하를 감지하는 데 사용할 수 있음을 시사합니다.

Bertoglio는 또한 Q&A에서 그의 팀이 헌팅턴병 환자의 기증된 뇌 조직에서 이 새로운 추적자를 테스트하여 결합하는 것을 볼 수 있다고 언급했습니다. 추적자가 살아있는 HD 환자의 뇌에서 작동할 수 있음을 시사하기 때문에 이것은 흥미진진합니다.

인간에서 헌팅틴 추적자 테스트

Andrew Wood는 독성 헌팅틴 단백질이 뇌에 어떻게 축적되는지 측정하는 데 도움이 될 수 있는 이미징 리간드에 대해 다음으로 말했습니다. 그의 그룹은 이전 대화에서 논의된 헌팅틴 추적자의 임상 시험인 iMagemHTT 연구를 수행하고 있습니다. 그들은 헌팅틴을 추적하고 신체에서 처리되는 방식을 이해하기 위해 혈액 샘플링과 PET/MRI 영상을 동시에 수행하고 있습니다.

Wood는 인간에서 두 가지 헌팅틴 추적자의 다양한 복용량과 신체와 뇌에서 지속되는 기간을 주의 깊게 연구했습니다. 그들은 가장 안전하고 가장 안전해 보이는 것을 가지고 앞으로 나아갔습니다. Wood는 안전성에 대한 데이터와 시간이 지남에 따라 어떻게 분해되는지를 포함하여 추적자에 대한 1단계 연구에서 3명의 참가자로부터 예비 데이터를 제시했습니다. 지금까지 모든 것이 좋아 보이고 연구에 참가자를 계속 추가할 것입니다.

임상은 내년에 진행되며 HD 유무에 관계없이 참가자는 추적자를 받고 영상 및 혈액 검사를 받게 됩니다. 성공하면 뇌의 헌팅틴 저하를 측정하기 위한 향후 시험에서 잠재적으로 사용될 수 있습니다. 백그라운드에서 Wood의 그룹은 CHDI와 협력하여 백업으로 몇 가지 다른 후보 추적자의 속성을 테스트하는 작업도 하고 있습니다.

척수액의 헌팅틴 수치가 뇌의 헌팅틴 수치를 반영하지 않을 수 있기 때문에 이와 같은 추적자는 HD 진행이나 치료의 효과를 추적하는 유용한 도구로서 흥미로운 잠재력을 가지고 있습니다. Wood는 최고 후보자가 2022년쯤이면 병원에 갈 수 있기를 희망합니다.

HD의 비인간 영장류 모델에서 HD 바이오마커 평가

조디 맥브라이드(Jodi McBride)는 인간이 아닌 헌팅턴병 모델에서 바이오마커를 연구하는 그녀의 연구에 대해 이야기했습니다. 대부분의 영장류에 대한 HD 관련 연구는 건강한 원숭이를 대상으로 약물이 어떻게 큰 뇌에 전달될 수 있는지와 같은 것을 이해합니다. McBride는 바이러스가 HD 유전자를 뇌에 전달하여 원숭이에게 돌연변이 헌팅틴이 축적되는 새로운 HD 모델을 개발했습니다. 이 원숭이는 HD 증상과 다소 유사한 작업 기억 및 운동 과제뿐만 아니라 인간 HD와 유사한 뇌 변화에 문제가 있습니다.

McBride의 팀은 이러한 HD 원숭이가 HD 바이오마커 연구에 유용한 모델이 될 것임을 확인하기 위해 Bertoglio와 Wood가 설명한 방법을 포함하여 이미징 및 시각화 방법을 계속 탐구하고 있습니다.

“바이오마커는 과학자들이 HD의 진행과 헌팅틴 저하 치료가 효과가 있는지 여부를 주의 깊게 추적할 수 있는 다양한 방법 ”

HD 진행을 추적하고 새로운 바이오마커를 정의하기 위한 뇌 영상의 혁신

Derek Jones는 HD의 진행과 질병의 다양한 바이오마커를 추적하기 위해 더 잘 배치될 수 있는 뇌의 비침습적 영상화를 가능하게 하는 새로운 MRI 기술에 대해 다음으로 말했습니다. Jones는 신경퇴행성 질환이 어떻게 작동하고 우리가 이를 치료할 수 있는지 이해하기 위해 이미징 방법이 보유하는 약속을 되풀이했습니다. 아주 초기의 MRI 연구에서도 HD 뇌 구조의 변화가 관찰되었으며 HD가 환자에게 미치는 영향에 대한 단서를 제공했습니다.

그러나 Jones는 이미징 데이터를 해석하고 좋은 측정을 수행하는 것이 매우 어렵다는 점을 강조합니다. 우리가 뇌 MRI 데이터를 볼 때 뇌의 다양한 변화가 모두 동일하게 보일 수 있으므로 HD 과학자에게 매우 중요한 것이 무엇인지 구분할 수 있습니다. 훨씬 더 크고 강력한 MRI 기계는 이러한 차이점을 더 쉽게 발견하는 데 도움이 될 것이며 이러한 차이점은 병원에서 점점 더 주류가 되고 있습니다. 이 새로운 기계는 또한 HD에서 뇌의 중요한 영역인 선조체와 같이 이전에는 이미지화하기 어려웠지만 질병에 중요한 뇌의 부분을 볼 수 있게 해줍니다.

Jones의 연구실은 또한 의사와 임상의가 MRI 연구에서 가능한 모든 정보를 얻고 뇌 구조의 가능한 모든 세부 사항을 볼 수 있도록 뇌 영상을 위한 실험을 실행하는 새로운 방법을 설계하고 있습니다. 이 새로운 방법에는 복잡한 수학이 많이 포함됩니다! 이 똑똑한 사람들이 HD 연구에 참여하게 된 것은 행운입니다. 이러한 최첨단 기술을 사용하여 Jones의 연구실은 아직 증상을 나타내지 않은 HD 환자의 뇌 구조에서 매우 미묘한 차이를 볼 수 있습니다.

그런 다음 Jones는 전 세계 HD 환자의 CSF 샘플 수집을 표준화하고 있는 HDClarity에 감사 인사를 전했습니다. 그는 ImageClarity라는 프로젝트에서 동일한 원칙을 이미징 기술에 적용하고 있습니다.

HD용 CSF에서 새로운 바이오마커 찾기

오늘의 마지막 강연은 Niels Skotte가 헌팅턴병 환자의 척수액과 혈액 내 다양한 ​​단백질 수준을 추적하는 연구에 대해 이야기한 것입니다. Skotte는 환자의 HD 진행을 추적할 수 있는 새로운 바이오마커를 찾고 있습니다.

Skotte와 동료들은 아주 적은 양의 혈액이나 척수액을 사용하여 질병의 매우 다른 단계에 있는 HD를 가진 사람들의 다른 샘플에서 어떤 단백질을 발견하는지 확인할 수 있습니다. Skotte와 동료들은 대조군 샘플, 증상이 있는 HD 환자 및 전증상 HD 유전자 운반자를 비교할 때 CSF와 혈액 샘플 모두에서 상당한 단백질 변화를 발견했습니다.

Skotte는 이전에 확인된 NfL이라는 단백질의 좋은 상관관계를 보고 있습니다. HD 환자의 질병이 진행됨에 따라 NfL 수준이 증가합니다. 이것은 이미 HD에 대한 임상 시험에서 바이오마커로 사용됩니다. Skotte가 발견한 또 다른 단백질은 PENK라고 하며 HD 환자의 질병이 진행됨에 따라 시간이 지남에 따라 감소합니다. Skotte와 동료들은 질병을 추적하는 방법을 검증하기 위해 이러한 새로운 잠재적 바이오마커를 계속 평가하고 있습니다.

다음 시간까지…

이상으로 오늘의 이야기를 마치겠습니다! 내일 프레젠테이션의 마지막 날에 돌아오겠습니다.