헌팅턴병에 대한 연구소식을 일반적인 언어로 과학자들에 의하여 작성하였습니다. 전세계 헌팅턴병 공동체를 위하여 노력합니다~
1993 년에 HD 유전자가 발견된 것 이래 Huntington 's disease에서 가장 큰 돌파구 중 하나가 될 것이라고 예상되는 이번 소식은 Ionis와 Roche가 IONIS-HTTRx라는 최초의 인간대상 임상시험을 통해 헌팅턴 저해제가 안전하게 신경 시스템에서 돌연변이 huntingtin를 줄였다는 발표입니다.
게놈 편집은 현재 헌팅턴 (Huntington)과 같은 유전병을 다루거나 치료할 가능성을 가진 'DNA 수술 (DNA surgery)'로서 의학 분야에서 큰 화두가 되고 있습니다. 여기서 우리는 이 기술이 현재 할 수 있는 것을 살펴보고 문제가 되는 부분들에 대해 논의합니다. 우리는 또한 스위스 과학자 팀이 어떻게 게놈 편집이 끝난 후 작동이 멈춰지도록 개발했는지에 대해서도 논의 할 것입니다.
Ionis Pharmaceuticals는 2015 년 후반에 huntingtin-lowering drug (때로는 '유전자 침묵 약물'이라고도 함) 을 처음으로 시험하기 시작했습니다. 이 후 중요 업데이트로 회사는 두 가지 중요한 이정표를 발표했습니다. 이 임상 시험의 환자군은 현재 완전히 모집되었으며 '오픈 라벨 확장연구'도 현재 시험참가자들 중 자원자들을 위해 활성화 될 예정입니다. 아무것도 보장되지는 않았지만 이 중요한 프로그램의 미래를 잘 보여줍니다.
이번 주 Huntington 's disease community에 대한 주요 뉴스는 미국의 약물 규제 기관인 FDA가 deutetrabenazine으로 알려진 Austedo를 헌팅턴병에 대한 처방으로 공식 승인 한 바 있습니다. 이 테트라베나진의 변형형태인 약은 헌팅턴병 환자에서 흔히 볼 수 있는 불수의적인 움직임을 동반한 무도병을 예방하는데 도움이 되며 하루에 세 번이 아니라 두 번만 복용하면 됩니다.
헌팅턴병에 걸린 모든 사람들은 헌팅틴 유전자에 과도한 C-A-G 서열 반복을 어머니 또는 아버지로부터 물려 받는다. 그러나 돌연변이 길이는 개인마다 다르며 더 긴 반복은 증상의 조기 발병과 관련이 있다. 새로운 대규모 국제 연구결과에 의하면 정상보다 약간 긴 CAG 서열이 우리가 생각했던 것보다 훨씬 더 흔한 것으로 나타났다. 놀랍게도 이것은 좋은 소식으로 밝혀졌다.
"Pridopidine이 PRIDE-HD 연구에서 헌팅턴병의 진행을 늦췄다"라는 최근 Teva Pharmaceuticals의 보도자료가 헌팅턴병 커뮤니티를 흥분시켰다. Pridopidine은 무엇이며, Pridopidine 치료를 받는 헌팅턴병 환자에 대해 실제로 어떻게 말할 수 있을까?
모든 헌팅턴병 환자가 동일한 돌연변이 유전자를 가지고 있음에도 불구하고 헌팅턴병 환자들의 증상 발현시기는 다양하다. 헌팅턴병 연구자들의 글로벌 컨소시엄은 헌팅턴병 환자들의 유전적 차이에 대한 획기적인 연구결과를 발표하였고 이 연구는 유전적 변이의 기전 일부를 설명하고 약물 개발 가능성을 제시하였다.
화이자(Pfizer)는 아마릴리스(Amaryllis, PDE-10 억제 약물) 시험의 첫 번째 분석에서 그 약물이 헌팅턴병의 증상 개선에 유효하지 않다는 것을 확인하였다. 그래서 오픈라벨 익스텐션 연구(open-label extension study: 3임상 시험법의 하나로 약에 대한 정보가 공개됨)는 중단되었지만, 본 연구를 통해 헌팅턴병에 대해 많은 것을 새로이 알게 되었다. 증상 개선에 효과가 없음 화이자는 어제 아마릴리스(Amaryllis) 시험의 첫 단계 분석에서 부정적인 결과를 발표했다. 아쉽게도 본 약물의 주요 타깃인 운동기능과 이와 관련한 증상인 사고능력, 이상행동 및 일상생활 활동에 개선 효과를 보여주지 못했다. 최종적으로 화이자는 오픈라벨 익스텐션 연구를 종료하는 것으로 결정하였다. 아마릴리스 시험(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02197130) 은 뇌세포 내 신호전달물질에 작용하는 코드명 PF-02545920라는 약물로 진행되었다. PF-02545920이 헌팅턴병 환자의 뇌에서 이상을 보이는 신경세포들의 커뮤니케이션을 개선할 것으로 기대했다. PF-02545920은 phosphodiesterase-10(PDE-10) 분자의 재활용을 유도하는 효소의 활성을 저하시키기 때문에 PDE-10 억제 약물로 알려져 있다. 왜 약물이 작동하지 않았을까? 헌팅턴병은 복잡한 기전에 의해 발병되기 때문에 실험적 연구에서도 약물의 효과를 실제로 확인하는 것은 어려운 일이다. 때로는 시험약의 불안정성으로 복용한 환자에게 예상치 못한 피해를 줄 수 있으나 아마밀리스는 안전성이 검증된 상태이다. 또 다른 임상시험의 위험으로 시험약이 예상대로 작동하지 않는 부작용을 들 수 있다. 가능성이 있는 헌팅턴병 약을 발굴하기 위한 최선의 노력에도 불구하고, 뇌는 매우 복잡하고 헌팅턴병 뇌의 계속되는 변화로 더욱 어려운 실정이다. 과학기술이 약의 효과를 아무리 완벽하게 규명해도, 시험약이 환자의 몸에서 예상한대로 실제로 작동할지 여부를 완벽히 검증할 수 없는 것도 신약 개발의 큰 난관이다. 이번 시험에는 5 개국에서 헌팅턴병 환자 271 명이 참가하였다. 최종 시험에는 허용 가능한 최고량의 약을 복용하는 오픈라벨 익스텐션 시험에 진행됐으나 시험 참가자는 부정적 결과로 인해 시험약의 감량 및 중지하는 방법에 대해 지시를 받았다. 긍정적 결과는 아니지만 연구의 실패는 아니다 부정적 결과는 확실히 불행한 일이지만 화이자는 본 임상시험에 열정적으로 임했고 헌팅턴병 연구자 및 지역사회의 헌팅턴병 가족들과 협력하여 PDE-10에 대한 연구를 성실히 수행했다. 화이자의 아마릴리스 연구를 이끈 Marielle Delnomdedieu는 "이 연구 약물이 헌팅턴병의 움직임 개선 등 유효한 효과를 보이지 않아 매우 유감스럽다. 그러나 결과가 부정적 이었음에도 불구하고 헌팅턴병 및 PDE10에 대해 많은 것을 배울 수 있었고, 본 연구 데이터는 헌팅턴병 연구의 풍부한 자원이 될 것입니다. 우리는 임상시험이 잘 계획되고 수행된 것에 만족하며 임상시험에 참여한 환자와 그 가족들에게 감사한다"고 말했다. 우리는 연구자와 헌팅턴병 가족들의 노력이 결코 낭비된 것이 아니라는데 전적으로 동의합니다. 화이자와 공동 연구자 덕분에 헌팅턴병이 어떻게 진행되는지, PDE-10 효소의 역할을 더 잘 이해할 수 있게 되었다. 과학자들은 본 시도에서 생성된 데이터를 통해 약물이 왜 예상한대로 증상을 개선되지 않았는지를 해명하고자 연구하고 있고 다른 연구자들은 PDE-10의 연구를 계속 진행중으로 헌팅턴병의 뇌 내 커뮤니케이션을 개선하는 새로운 방법을 고안하고 있다.
