무도병(원치 않는 안절부절하거나 갑자기 움직이는 움직임)은 헌팅턴병(HD)의 가장 눈에 띄는 특징 중 하나입니다. HD에 사용하도록 특별히 허가된 무도증 치료제와 소위 오프라벨 치료 옵션이 이미 있습니다. 그러나 기존의 모든 치료법에는 잠재적인 단점이 있으므로 무도증을 줄이기 위한 새로운 약물은 특히 좋은 임상 시험 증거로 뒷받침되는 경우 매우 유용할 수 있습니다. 이제 Neurocrine Biosciences는 valbenazine의 KINECT-HD 시험에서 긍정적인 톱 라인 결과를 발표했습니다. 이 시험은 발베나진이 위약 치료 환자와 비교하여 HD에서 무도증을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났습니다.

무도병과 헌팅턴병

HD를 가진 대다수의 사람들은 질병의 어느 단계에서 무도증이 발생합니다. 이 용어는 춤을 뜻하는 그리스어에서 유래했으며, 안절부절못하고, 경련을 일으키거나, 춤과 같은 움직임의 특성을 반영합니다. 많은 환자들이 움직임을 인지하지 못하거나 움직임에 크게 신경쓰지 않는 반면, 다른 사람들에게는 당황스럽거나 장애가 될 수 있습니다.

HD에서 무도증을 줄이는 데 사용할 수 있는 의료 옵션이 이미 꽤 있습니다. 사용 가능한 모든 옵션은 움직임과 행동에 중요한 신경 전달 물질 도파민의 행동을 변경하여 작동합니다.

가장 확립된 약물 치료제는 테트라베나진(상품명 제나진)으로, 1950년대에 정신분열증과 같은 정신 장애 치료제로 개발되었으며 1980년대에 비자발적 운동 치료제로 허가되었습니다. 미국에서는 2008년이 되어서야 테트라베나진이 HD 환자의 무도증 치료제로 FDA 승인을 받은 최초의 약물이 되었습니다. 테트라베나진은 현재 널리 사용되고 있지만 낮은 기분이나 우울증을 악화시킬 수 있다는 단점이 있어 많은 HD 환자에게 큰 문제입니다.

테트라베나진과 함께 HD를 치료하는 임상의는 HD에서 무도증을 줄이기 위해 오랫동안 관련 ‘항정신병제’ 약물을 사용해 왔습니다. 여기에는 올란자핀, 리스페리돈, 설피리드 및 퀘티아핀과 같은 약물이 포함됩니다. 이러한 상황에서 의사는 본질적으로 이러한 약물의 부작용을 이용하고 있습니다. 약물은 사람들의 근육을 더 뻣뻣하게 만드는 것으로 알려져 있으며, 이는 무도증을 억제하는 데 도움이 될 수 있습니다.

이 계열의 약물을 사용하면 HD의 다른 중요한 측면, 특히 과민성 또는 공격성 경향을 관리하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러나 졸음, 혈당 또는 콜레스테롤 문제 및 기타 잠재적인 부작용을 유발할 수도 있습니다. 그들은 또한 승인된 약물을 의미하는 ‘오프 라이선스'로 사용되지만 적절한 임상 시험에서 HD를 치료하기 위해 특별히 테스트되지 않았습니다.

이 계열에서 가장 최근에 개발된 약물 중 하나는 deutetrabenazine(Austedo)으로, 테트라베나진과 매우 유사하지만 신체에서 더 천천히 분해됩니다. Deutetrabenazine은 성공적인 임상 시험 후 2017년 FDA에 의해 허가되었지만 다른 국가에서는 허가되지 않았습니다.

Valbenazine과 KINECT-HD 시험

발베나진(Ingrezza)은 테트라베나진의 화학적 사촌이며 유사한 메커니즘으로 작용하지만 더 오래 지속되지만 부작용이 적도록 개발되었습니다. 테트라베나진(일반적으로 3회 복용) 및 듀테트라베나진(2회 복용)과 달리 발베나진은 일반적으로 하루에 한 번 복용합니다.

발베나진이 HD의 무도증에 효과적인지 테스트하기 위해 Neurocrine Biosciences는 Huntington Study Group과 협력하여 2019년 말에 KINECT-HD 시험을 시작했습니다. 이 연구는 3상 시험으로, FDA가 미리 정의된 성공 기준을 충족하는 경우 환자에게 사용할 약물을 승인할 것으로 예상되는 대규모 시험입니다.

“시험 시작 시 발베나진 치료에 배정된 환자는 위약에 배정된 환자보다 무도증 점수가 3.2단위 낮았습니다. ”

KINECT-HD는 무작위 이중 맹검 설계를 사용했는데, 이는 활성 약물이 포함되지 않은 발베나진 또는 위약을 사용하는 치료에 환자를 무작위로 할당했음을 의미합니다. 환자도 시험팀도 어떤 치료를 받고 있는지 알지 못했습니다. 128명의 환자가 등록되었으며 각 환자는 12주 동안 치료를 받았습니다.

성공 여부는 valbenazine으로 치료한 환자가 위약 치료를 받은 환자보다 무도증이 더 크게 개선되었는지 여부에 따라 판단됩니다. 이것은 HD에서 널리 사용되는 표준화된 신경학적 검사인 통합 헌팅턴병 평가 척도(Unified Huntington’s Disease Rating Scale)의 축소 버전을 사용하여 평가되었습니다. 이 무도증 평가는 총 최대 무도증 점수(TMC)라고 하는 숫자로 표현되었습니다.

예상할 수 있듯이 이 시험에서는 안전성 평가, 기분 변화, HD 증상 중증도에 대한 전반적인 평가와 같은 다양한 측정값도 조사했습니다. 임상시험 디자인 및 공식 업데이트는 clinicaltrials.gov에서 확인할 수 있습니다.

결과

보도 자료 2021년 12월 7일 Neurocrine은 시험의 최종 시험 결과가 긍정적이라고 발표했습니다. 시험 시작 시 발베나진 치료에 배정된 환자는 위약에 배정된 환자보다 무도증 점수가 3.2단위 낮았습니다. 이 차이는 ’통계적으로 유의미한’ 것으로 우연히 발생했을 가능성이 거의 없음을 의미합니다.

Neurocrine은 아직 세부 사항에 대해 더 많은 정보를 제공하지 않았지만 지금까지 공개된 정보에 따르면 HD를 가진 사람과 간병인이 자신이 느끼는 감정을 평가하는 점수를 포함하여 다른 결과 측정에서도 일부 개선이 있었습니다. 전반적으로 더 좋습니다. 또한 발베나진 사용 시 예상하지 못한 주요 안전성 문제나 자살 충동 또는 행동의 악화가 없었다는 사실도 확인되었습니다.

우리가 모르는 것

HD 임상 시험에 대한 반가운 소식이 널리 퍼지면서 전반적으로 도전적인 한 해에 KINECT-HD 임상 시험의 결과가 긍정적이었다는 것은 분명 대단한 일입니다. 우리가 지금까지 본 세부 사항의 수준은 초기 발표에서 정상적인 수준으로 아주 미미합니다.

보기 좋은 것 중 하나는 3.2 포인트 무도증 개선에서 조금 더 세부적인 것입니다. 문제의 무도증 척도는 최대값이 28(최악의 무도증)이며 초기에 환자의 무도증이 얼마나 나빴는지에 큰 차이가 있습니다. 시작 시 평균 무도증 점수가 15였다면 3점 향상은 20%가 됩니다. 그러나 시작 점수가 6점이었다면 3점 감소는 50% 향상을 나타냅니다. 따라서 정보는 유리한 변화를 해석하는 방법에 큰 차이를 만듭니다.

헌팅턴병의 무도증 치료에 이미 여러 가지 약물 옵션을 사용할 수 있으므로 과학자, 임상의 및 환자에게 중요한 다음 단계는 valbenazine이 다른 옵션과 어떻게 비교되는지 파악하는 것입니다. 발베나진이 다른 FDA 승인 약물처럼 여러 번 복용하는 것이 아니라 하루에 한 번만 복용한다는 것은 좋은 신호입니다. KINECT-HD는 valbenazine이 위약과 어떻게 비교되는지(즉, 무도증 치료 없음)만 알려줄 수 있습니다. 부작용과 효과 측면에서 시중의 다른 약물과 비교하는 방법이 아닙니다. 치료를 정면으로 비교하는 시도 없이는 판단하기 어렵거나 불가능할 수 있습니다.

무엇 향후 계획

Neurocrine은 2022년 과학 컨퍼런스에서 임상 시험의 전체 결과를 공유할 계획이며 동료 심사를 거친 과학 저널에도 게재될 것으로 기대할 수 있습니다. 회사는 또한 FDA에 승인 신청서를 제출할 예정이다. 북미 이외의 지역에 대한 계획은 아직 듣지 못했습니다.

이와 병행하여 Neurocrine은 이전 연구의 참가자들이 계속해서 valbenazine을 공개적으로 복용할 수 있도록 하는 것을 주로 목표로 하는 KINECT-HD2 연구를 시작했습니다. KINECT-HD2는 또한 이전 시험에 참여하지 않은 일부 환자에게 개방되어 있습니다. 자세한 정보는 HSG 웹사이트에서 확인할 수 있습니다.

따라서 앞으로 몇 달 동안 Neurocrine과 시험 사이트가 바쁘고 시험의 전체 결과와 적절한 시기에 라이선스 업데이트를 들을 수 있기를 기대합니다. 한편 2021년 말에 좋은 소식을 축하하고 연구 팀, 특히 이 어려운 해에 이 시험을 성공적으로 완료하기 위해 더 많은 노력을 기울인 환자와 가족에게 모자를 전합시다.

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