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화제 기사: 임상시험

헌팅턴병 예방을 위한 임상시험에 대한 새로운 접근

헌팅턴병 예방을 위한 임상시험에 대한 새로운 접근

Dr Jeff Carroll on 11월 07, 2017

TRACK-HD 및 COHORT 연구로부터 얻은 임상 데이터에 대한 새로운 분석법은 증상이 발생한 후 증상을 치료하기보다는 HD 발병자체를 지연시키기 위해 고안된 임상 시험을 설계하는 방법을 제안합니다.

정밀한 헌팅틴-돌연변이 단백질을 표적으로 하는 헌팅틴을 낮추는 약물 임상시험

정밀한 헌팅틴-돌연변이 단백질을 표적으로 하는 헌팅틴을 낮추는 약물 임상시험

Dr Michael Flower on 9월 04, 2017

HD치료법에 대한 새롭고 흥미로운 챕터가 시작되었습니다. 웨이브 라이프 사이언스 (WAVE Life Sciences)는 HD로 인한 돌연변이 단백질을 낮추는 혁신적인 신약 2종에 대한 임상 시험인 프리시젼-HD1과 2를 발표했습니다. 우리는 헌팅틴 낮추기라는 이 새로운 접근 방법에 대해 기쁘게 생각하지만 아직 초기단계이고 이 약들이 사람들에게 안전하고 효과적임을 보여주기에는 아직 먼 길을 걸어야 합니다. 우리는 왜 huntingtin 단백질의 양을 낮추려고 할까요? 유전자가 우리 세포가 우리 몸을 만들기 위해 사용하는 지침서라면, DNA는 매뉴얼이 쓰여지는 언어입니다. 각 장은 다른 단백질을 만들어 내고 이 수천 개의 다른 단백질들이 우리 몸의 모든 세포를 구성하고 있습니다. 공식적으로 HD 유전자는 HTT 라고 불리며 지시에 포함된 단백질을 헌팅틴이라고 합니다. 인간은 HTT 유전자의 사본을 2개 가지고 있습니다. HD는 돌연변이로 인해 하나의 사본이 너무 커질 때 발생합니다. 돌연변이 유전자의 사본체로 만들어진 확장된 단백질은 우리 세포, 특히 뇌세포에 독성을 줍니다. 우리는 HD 마우스 모델에서 돌연변이 huntingtin 단백질의 수준을 낮추면 HD 특징적인 증상이 현저하게 개선되어 사람들에게서도 비슷한 치료법이 효과적일 수 있다는 희망을 제공합니다. 헌팅틴을 낮춘다는 것의 의미란 무엇인가요? 우리가 많은 항생제와 항암제를 사용한 것과 같은 방식으로, 헌팅틴 단백질을 억제하기 위해 자연적 과정 중 하나를 활용할 수 있습니다. 헌팅틴의 경우에서는 세포가 자신의 DNA를 유지하고 복사하는 수단을 의미합니다. 우리 세포의 내부에서 발견된 DNA는 일반적으로 잘 알려진 이중 나선 형태로 서로 얽혀있는 두 개의 고리로 된 DNA 가닥으로 만들어져 있습니다. 이러한 쌍으로 된 가닥은 각 가닥을 떼어내어 새로운 사본을 만들기 위한 주형으로 사용되며 세포가 DNA를 복제할 수 있도록 합니다. 이 과정의 여러 지점에서 세포는 DNA를 복제할 때 일종의 발판으로서 RNA를 사용합니다. 복사가 완료되면 이 발판을 제거해야 하므로 세포는 RNA와 DNA 결합체를 효율적으로 분해하도록 진화되었습니다. 세포는 RNA를 또 다른 목적으로 사용하는데, 이는 세포 전체에 유전자 메시지를 전달하는 것 입니다. 세포가 기능을 수행하기 위해 특정 단백질 (헌팅틴 단백질)을 필요로 할 때 세포의 DNA 관리자에게 요청을 보냅니다. DNA는 소중합니다. 우리가 우리의 DNA를 망쳐 버리면 우리는 암이 걸리거나 죽게 됩니다. 그래서 DNA의 세포 관리자가 요청된 유전자의 사본을 만듭니다. 사본은 DNA가 아닌 RNA의 언어로 만들어집니다. mRNA라고 하는 이 RNA 메시지는 더 많은 huntingtin 단백질을 만들기 위해 세포 제조 공장에서 사용됩니다. DNA와 단백질 생산과정 사이의 중간단계에 있는 이 mRNA 이동 정보가 huntintin 저하 약물의 표적입니다. 이 약물의 목표는 여러 가지 면에서 이 메시지를 파괴하는 것이며, 세포의 기계 장치가 특정 단백질을 생산하는데 사용되는 지침서를 거부하도록 합니다. 이것은 HD와 어떤 관련이 있습니까? 안티센스 올리고 뉴클레오티드 또는 'ASO'를 t. ASOs는 자연적으로 만들어지는 것이 아니라 과학자에 의해 만들어지는데, 특정 메신저 RNA 물질을 파괴하도록 세포를 속일 수 있습니다. 본질적으로, ASO는 세포에 들어갈 수 있도록 변형된 짧은 DNA줄기와 유사합니다. 일단 들어 오면 ASO는 HD 유전자의RNA메신저에서만 발견되는 하나의 특정 서열에만 붙습니다. DNA를 복사하기 위한 발판과 어떻게 그것들이 정리되는지 기억하나요? 세포가 RNA (HD 메시지) 조각에 붙어있는 DNA (이 경우 ASO) 줄기를 볼 때, 그들은 그것이 조금 남아있는 발판 조각이라고 생각하여 파괴시킵니다. 보다시피, 우리는 그 세포 내부에서 발견되는 수만 개의 RNA 분자 중 단 하나만 파괴하도록 세포를 속였습니다. 주요 문제는 만들어진 ASO를 뇌에 주입하는 것인데, 이는 ASO가 뇌의 혈관벽을 가로 지르지 못하기 때문입니다. 우리는 뇌와 척수를 감싸고 완충하는 뇌척수액 (CSF)에 직접 주입함으로써 이 문제를 해결할 수 있었습니다. 거기에서 ASOs는 뇌 세포로 흡수되어 한 달 정도 동안 표적 단백질을 계속 억제합니다. 그 후 더 많은 양의 주사가 필요합니다. 진행중인 ASO 시험과 다른 점은 무엇입니까? 이오니스 (Ionis) 제약 회사는 현재 huntingtin RNA를 표적으로 하는 ASO를 사용하여 종료에 근접한 흥미로운 임상시험을 진행하고 있습니다. Ionis ASO는 정상적 유전자 사본과 돌연변이 사본에서 오는 RNA를 구별하지 않으므로 정상 단백질과 돌연변이 단백질 양을 동시에 낮춥니다. 이것은 우리가 이 치료법을 통해 조심스럽게 진행하는 이유 중 하나입니다. 정상 단백질의 양을 낮추는 것이 안전 할 수도 있지만 장기적으로 보았을 때 잠재적으로 해로울 수도 있습니다. 우리는 정상적인 단백질을 가지는 것이 아기의 발달에 정말로 중요하다는 것을 알고 있습니다. 그러나 몇몇 동물을 대상으로 한 연구에 따르면 성인의 정상 및 돌연변이 버젼 단백질의 약 50 % 정도까지 억제하는 것은 안전하고 증상을 개선할 수 있다는 것을 보여주었습니다. WAVE의 시도는 두 약물이 돌연변이 유전자만 표적으로 하도록 하기 때문에 이 문제를 해결할 수 있습니다. 그들은 단일 뉴클레오타이드 다형성 (single nucleotide polymorphisms) 또는 'SNPs'( '스닙스'라고 발음 됨) 라고 불리는 DNA의 미세한 유전적 차이를 표적으로 두고 있습니다. 이 SNP를 연에 매달려있는 다른 색깔의 리본으로 생각해보세요. HD를 가진 모든 사람들은 2 개의 '좋은’ 종류의 연과 ‘나쁜’ 종류의 연을 날리고 있습니다. ASO를 나쁜 연을 격추시키고 싶은 무인 항공기(드론) 라고 생각해보십시오. 불행히도 무인 항공기는 연 자체가 좋은지 나쁜지의 차이점을 알 수 없습니다. 그러나 꼬리에 있는 다른 색깔의 리본을 인식 할 수 있고 리본들을 격추시키는 것 자체도 연 자체를 한번에 없애는 것 만큼의 효과과 있습니다. WAVE는 HTT 유전자에 있는 2 개의 SNP를 표적으로하는 ASO를 설계했습니다. 이것이 두 개의 별도 임상 시험을 시작한 이유입니다. 이러한 SNP는 정상 및 돌연변이 HTT 유전자에서 그 서열이 다른 경향이 있기 때문에 선택되었습니다. 좋은 및 나쁜 연 꼬리의 그 한 지점에 있는 리본은 다른 색상인 경향이 있고 드론에 의해 구별됩니다. 과학적 언어로 'rs362307'이라고 불리는 첫 번째 SNP의 위치에서 HD 환자의 절반이 좋은 연과 나쁜 연에서 색이 다른 리본을 가지고 있습니다. 두 번째 SNP 인 'rs362331'의 경우 HD 환자의 40 %가 서로 다른 색깔의 리본을 사용합니다. 전반적으로 유럽과 미국에서 HD 환자의 2/3 이상이 서로 다른 리본을 사용해야 이러한 약 중 하나가 나쁜 연을 격추시킬 수 있습니다. 불행히도, 약 1/3의 사람들이 동일한 리본을 좋은 연과 나쁜 연 모두에서 가지고 있음을 의미하므로 이 약물이 돌연변이 HTT 유전자를 선택적으로 타겟할 수 없습니다. 그러나 약이 사람에게서 효과를 보인다면 다른 리본을 대상으로 새로운 ASO를 개발하는 것에 대한 강한 동기 부여가 있을 것입니다. 이 약들이 효과가 있다는 증거는 무엇입니까? WAVE에서 진행되는 임상시험들은 회사가 이 약물들을 HD 동물 모델에서는 연구하지 않았다는 점에서 특이합니다. 연구자들이 사용하기 선호하는 쥐 및 다른 동물들도 2 개의 HD 유전자를 가지고 있습니다. 그러나 사람과 쥐 사이에는 사람과 사람사이에서보다 훨씬 더 많은 유전적 변이가 있습니다. 즉, WAVE의 ASO가 타겟으로하는 SNP 변형은 마우스와 공유되지 않으므로 테스트 할 수 없습니다. WAVE는 무엇을 했습니까? WAVE가 디자인 한 특정 약물은 페트리 접시에 있는 세포에서 테스트를 거쳤습니다. 페트리 접시에서는 돌연변이 단백질을 성공적으로 낮추었으며 정상 버전은 상대적으로 손상되지 않았습니다. WAVE의 연구자들은 HD의 경우 HD 유전자를 낮추는 것이 매우 명확하므로 추가적인 동물 연구는 시간 낭비가 될 것이라고 합니다. 그렇다고 이 시험들이 안전하지 않다는 것은 아닙니다. 어느 약이던 사람에게 투여되기 전에 동물에서 독성이 없는지를 철저히 시험해야 합니다. WAVE는 이 ​​약물이 독성이 없음을 입증하기 위해 진행한 동물에서 진행된 실험에 대한 세부내용을 공개적으로 발표하지 않았지만 이러한 실험을 진행시키는 규제 당국은 이러한 실험들의 결과를 보고받았을 거라고 확신합니다. 이 임상시험들은 어떻게 구성되어있습니까?

잠재적인 HD 바이오 마커를 밝히기 위한 새로운 연구

잠재적인 HD 바이오 마커를 밝히기 위한 새로운 연구

Leora Fox on 7월 10, 2017

혈액 검사가 HD의 상태와 진행 과정에 관한 정보를 제공 할 수 있다면 어떨까요? 이것은 HD 바이오 마커를 찾는 전제입니다: 언젠가는 치료에 결정을 돕고 증상 변화 양상을 예측할 수 있게 해줄지도 모릅니다. 여러 국가의 연구자 팀들이 최근 TRACK-HD 연구에서 혈액, 뇌 이미지 및 임상 시험 결과들을 분석했습니다. 그들은 neurofilament 경사슬이라고 불리는 단백질의 혈중 농도가 HD의 중증도와 일치하여 잠재적인 바이오 마커로 사용될 수 있다는 것을 발견했습니다.

헌팅턴병 '유전자 침묵' 임상에 대한 업데이트

헌팅턴병 '유전자 침묵' 임상에 대한 업데이트

Dr Jeff Carroll on 7월 10, 2017

Ionis Pharmaceuticals는 2015 년 후반에 huntingtin-lowering drug (때로는 '유전자 침묵 약물'이라고도 함) 을 처음으로 시험하기 시작했습니다. 이 후 중요 업데이트로 회사는 두 가지 중요한 이정표를 발표했습니다. 이 임상 시험의 환자군은 현재 완전히 모집되었으며 '오픈 라벨 확장연구'도 현재 시험참가자들 중 자원자들을 위해 활성화 될 예정입니다. 아무것도 보장되지는 않았지만 이 중요한 프로그램의 미래를 잘 보여줍니다.

FDA 헌팅턴 질병의 증상에 대한 신약 승인

FDA 헌팅턴 질병의 증상에 대한 신약 승인

Dr Jeff Carroll on 4월 16, 2017

이번 주 Huntington 's disease community에 대한 주요 뉴스는 미국의 약물 규제 기관인 FDA가 deutetrabenazine으로 알려진 Austedo를 헌팅턴병에 대한 처방으로 공식 승인 한 바 있습니다. 이 테트라베나진의 변형형태인 약은 헌팅턴병 환자에서 흔히 볼 수 있는 불수의적인 움직임을 동반한 무도병을 예방하는데 도움이 되며 하루에 세 번이 아니라 두 번만 복용하면 됩니다.

Deutetrabenazine을 이용한 헌팅턴병 치료: 긍정적인 임상시험 그러나 FDA는 "아니오"라고 답하였다? 정확하지 않을수...

Deutetrabenazine을 이용한 헌팅턴병 치료: 긍정적인 임상시험 그러나 FDA는 "아니오"라고 답하였다? 정확하지 않을수...

Dr Peter McColgan on 12월 31, 2016

한 과학 논문에 헌팅턴병에서 deutetrabenazine 임상시험의 긍정적 결과가 보고 됐지만, FDA는 이 약물을 거부했다는 발표를 했다. 매우 혼란스러운 발표다! 헌팅턴병에서 무작위 이상운동 증상을 치료하는 이 새로운 방식에 대해 전반적으로 긍정적이지만, 모든 것이 마무리되기 전에는 인내심이 필요하다.

죄송합니다 여러분, PRIDE-HD 임상시험에서 Pridopidine이 헌팅턴병의 진행을 늦추는 효과를 보여주지 못했습니다

죄송합니다 여러분, PRIDE-HD 임상시험에서 Pridopidine이 헌팅턴병의 진행을 늦추는 효과를 보여주지 못했습니다

Dr Jeff Carroll on 12월 29, 2016

"Pridopidine이 PRIDE-HD 연구에서 헌팅턴병의 진행을 늦췄다"라는 최근 Teva Pharmaceuticals의 보도자료가 헌팅턴병 커뮤니티를 흥분시켰다. Pridopidine은 무엇이며, Pridopidine 치료를 받는 헌팅턴병 환자에 대해 실제로 어떻게 말할 수 있을까?

화이자의 아마릴리스 시험은 부정적 결과로 종료됨: 헌팅턴병의 증상 개선은 보이지 않음

화이자의 아마릴리스 시험은 부정적 결과로 종료됨: 헌팅턴병의 증상 개선은 보이지 않음

Dr Ed Wild on 12월 26, 2016

화이자(Pfizer)는 아마릴리스(Amaryllis, PDE-10 억제 약물) 시험의 첫 번째 분석에서 그 약물이 헌팅턴병의 증상 개선에 유효하지 않다는 것을 확인하였다. 그래서 오픈라벨 익스텐션 연구(open-label extension study: 3임상 시험법의 하나로 약에 대한 정보가 공개됨)는 중단되었지만, 본 연구를 통해 헌팅턴병에 대해 많은 것을 새로이 알게 되었다. 증상 개선에 효과가 없음 화이자는 어제 아마릴리스(Amaryllis) 시험의 첫 단계 분석에서 부정적인 결과를 발표했다. 아쉽게도 본 약물의 주요 타깃인 운동기능과 이와 관련한 증상인 사고능력, 이상행동 및 일상생활 활동에 개선 효과를 보여주지 못했다. 최종적으로 화이자는 오픈라벨 익스텐션 연구를 종료하는 것으로 결정하였다. 아마릴리스 시험(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02197130) 은 뇌세포 내 신호전달물질에 작용하는 코드명 PF-02545920라는 약물로 진행되었다. PF-02545920이 헌팅턴병 환자의 뇌에서 이상을 보이는 신경세포들의 커뮤니케이션을 개선할 것으로 기대했다. PF-02545920은 phosphodiesterase-10(PDE-10) 분자의 재활용을 유도하는 효소의 활성을 저하시키기 때문에 PDE-10 억제 약물로 알려져 있다. 왜 약물이 작동하지 않았을까? 헌팅턴병은 복잡한 기전에 의해 발병되기 때문에 실험적 연구에서도 약물의 효과를 실제로 확인하는 것은 어려운 일이다. 때로는 시험약의 불안정성으로 복용한 환자에게 예상치 못한 피해를 줄 수 있으나 아마밀리스는 안전성이 검증된 상태이다. 또 다른 임상시험의 위험으로 시험약이 예상대로 작동하지 않는 부작용을 들 수 있다. 가능성이 있는 헌팅턴병 약을 발굴하기 위한 최선의 노력에도 불구하고, 뇌는 매우 복잡하고 헌팅턴병 뇌의 계속되는 변화로 더욱 어려운 실정이다. 과학기술이 약의 효과를 아무리 완벽하게 규명해도, 시험약이 환자의 몸에서 예상한대로 실제로 작동할지 여부를 완벽히 검증할 수 없는 것도 신약 개발의 큰 난관이다. 이번 시험에는 5 개국에서 헌팅턴병 환자 271 명이 참가하였다. 최종 시험에는 허용 가능한 최고량의 약을 복용하는 오픈라벨 익스텐션 시험에 진행됐으나 시험 참가자는 부정적 결과로 인해 시험약의 감량 및 중지하는 방법에 대해 지시를 받았다. 긍정적 결과는 아니지만 연구의 실패는 아니다 부정적 결과는 확실히 불행한 일이지만 화이자는 본 임상시험에 열정적으로 임했고 헌팅턴병 연구자 및 지역사회의 헌팅턴병 가족들과 협력하여 PDE-10에 대한 연구를 성실히 수행했다. 화이자의 아마릴리스 연구를 이끈 Marielle Delnomdedieu는 "이 연구 약물이 헌팅턴병의 움직임 개선 등 유효한 효과를 보이지 않아 매우 유감스럽다. 그러나 결과가 부정적 이었음에도 불구하고 헌팅턴병 및 PDE10에 대해 많은 것을 배울 수 있었고, 본 연구 데이터는 헌팅턴병 연구의 풍부한 자원이 될 것입니다. 우리는 임상시험이 잘 계획되고 수행된 것에 만족하며 임상시험에 참여한 환자와 그 가족들에게 감사한다"고 말했다. 우리는 연구자와 헌팅턴병 가족들의 노력이 결코 낭비된 것이 아니라는데 전적으로 동의합니다. 화이자와 공동 연구자 덕분에 헌팅턴병이 어떻게 진행되는지, PDE-10 효소의 역할을 더 잘 이해할 수 있게 되었다. 과학자들은 본 시도에서 생성된 데이터를 통해 약물이 왜 예상한대로 증상을 개선되지 않았는지를 해명하고자 연구하고 있고 다른 연구자들은 PDE-10의 연구를 계속 진행중으로 헌팅턴병의 뇌 내 커뮤니케이션을 개선하는 새로운 방법을 고안하고 있다.