헌팅턴병의 원인은 1993년부터 알려졌지만 정상적인 헌팅틴 단백질의 물리적 구조를 발견하는 것은 지금까지도 어려운 일이었습니다. 독일 과학자들은 이제서야 헌팅틴 단백질의 모양을 처음으로 밝혀 냈습니다. 비록 돌연변이 형태의 단백질 구조는 연구되지 않았지만, 이 연구는 신약 개발을 위한 훌륭한 기반이 될 것이며 개발에 대한 노력을 더욱더 증대시킬 것입니다.

적을 알자

지금까지 HD 연구에서 가장 큰 문제 중 하나는 우리가 질병의 원인을 알고 있지만- 돌연변이 헌팅틴 이라는 해로운 단백질이라는 것이며, 심지어 돌연변이 단백질이 인간의 뇌 속에서 문제를 일으키는 몇 가지 기전을 알고 있습니다. 그러나 지금까지 우리는 단백질이 실제로 어떻게 생겼는지 전혀 몰랐고, 때문에 피해를 막기가 어려웠습니다! 당신이 매일 밤 한 마리의 동물에 의해 농작물에 피해를 입고 있는 농부라고 상상해보십시오. 해를 일으키는 동물의 사진이 있다면 동물로 인한 피해를 방지하는 방법을 찾기가 더 쉬울 것입니다. 말썽부리는 코끼리와 메뚜기 떼에 대해서는 다른 대책이 필요합니다. 우리가 뇌 질환을 다룰 때도 마찬가지입니다. 단백질이 어떻게 생겼는지 아는 것은 그것이 어떻게 작용하는지를 이해하고 약을 통해 그 작용을 다루는 방법을 이해하는데 큰 도움이 됩니다.

과학의 유용성

이 연구에서 사용된 기술은 고급 중 고급인 현미경 기술이며, 작년에 노벨 화학상을 수상했습니다. 이는 ** cryo-electron microscopy ** 라 불리거나 ** cryo-EM **으로 알려져 있습니다. 이것은 매우 차가운 액체를 사용하여 얼려진 샘플에 전자 빔 (Electron beam) 을 발사하는 것을 포함하며, “차갑다고” 할 때, 맥주나 스무디 정도의 시원함이 아닌 냉각점보다 수백 ℃ 정도 낮게 냉각시키는 것을 뜻합니다.

전자들이 샘플에 닿으면 탐지기에 도달하기 전에 전자들이 살짝 흩어지도록 하는데, 이때 디지털 카메라의 빛 감지기와 같은 이미지가 형성됩니다. 그러나 하나의 이미지로는 충분하지 않습니다. 단백질의 3D모양을 만들기 위해 수백 가지의 '사진'이 다른 각도에서 찍어져야 하고 컴퓨터로 결합되어야 합니다.

cryo-EM으로 생성된 이미지는 매우 정확하기 때문에 Ulm 대학교의 Stefan Kochanek이 이끄는 연구팀은 huntingtin의 구조를 십억 센티미터까지 기록 할 수 있었습니다! 이 연구는 단백질이 본질적으로 하나의 다리 역할을 하는 구역과, 이 구역에 의해 이어지는 두 부분으로 구성된다는 것을 발견했습니다. 이것은 헌팅틴의 기능이 일종의 단백질 허브 역할을 할 수 있음을 시사하는 매우 중요한 발견입니다. 다시 말하면, 많은 다른 단백질들이 도킹할 수 있는 스테이션과 같습니다.

무엇이 중요할까?

왜 이것을 알아 내는데 오랜 시간이 걸렸는지 궁금할 수도 있을 것입니다. 간단히 말하면, 헌팅틴 단백질이 얼마나 복잡하고 까다로운지에 기인합니다. 단백질의 3D 이미지를 만들기 위해서는 여러 각도에서 사진을 찍어야 하고, 퍼즐 조각이 완벽하게 맞춰지기 위해서는 전 과정에서 단백질이 동일한 위치에 놓여있어야 합니다. 불행히도 헌팅턴 단백질 자체만으로는 불가능하며, 이 연구에서는 'huntingtin-associated protein 40’ 또는 ** HAP40 **이라는 또 다른 단백질을 사용되었습니다. 이 단백질은 HTT 의 두 부분뿐만 아니라, 다리부위에도 결합하기 때문에 단백질을 한 자리에 고정할 수 있습니다. 그리고, ‘photo shoot’ 이 일어나는 충분한 시간 동안 단백질을 안정화시켰습니다.

돌연변이 단백질이란?

최근 발표된 단백질은 과학자들이 ‘야생형’ 이라고 부르는 정상적인 헌팅틴 단백질 입니다. 그러나 돌연변이 헌팅틴의 구조는 어떨까요? HD에서 실제로 도움이 되려면 이 돌연변이 단백질의 모습도 알아내야 될 것 입니다.

유해한 버전의 헌팅틴 단백질 구조를 확인하는 것이 시급하며, 단백질의 해로운 영향에 대한 치료법 설계에 매우 유용 할 것입니다. 하지만, 이것은 아래 언급될 이유 때문에 연구자들에게 도전적인 과제가 될 수 있습니다.

돌연변이의 존재는 불행히도 단백질이 다른 단백질과 상호 작용하는 방식을 변화시키는데, 아마도 이것이 해를 끼치게 하는 원인 중 하나 일 것입니다. 단백질 구조에 대한 이미지 형성을 하는데 있어 헌팅틴이 다른 단백질인 HAP40에 의존했다는 것을 기억하십시오. 돌연변이의 존재는 헌팅틴과 HAP40이 더 이상 잘 붙지 않게 만들고, Cryo-EM 기술을 적용할 수도 없을 것이며, 이는 이미 저자가 암시했던 문제이기도 합니다.

이것이 어떻게 도울 수 있을까?

정상 단백질 구조가 밝혀졌기 때문에, 곧 돌연변이 형태의 단백질도 밝혀질 것 입니다. 때문에 정상 헌팅턴 단백질 구조를 아는 것 자체만으로도 의미가 있습니다. 수십 년간의 연구에도 불구하고, 우리는 헌팅턴이 뇌뿐만 아니라 온몸에 있는 우리 세포에서 하는 역할을 이해하지 못합니다. 그러나 단백질 구조는 기본적으로 단백질이 어떻게 다른 물질들과 상호작용 하는지를 결정하므로 이를 통해 헌팅틴의 여러 역할을 연구할 수 있을 것입니다. 근본적으로, 이 연구결과는 더 이상 우리가 헌팅턴의 기능을 연구하는데 있어 미지의 세계를 헤매지 않도록 밝혀주는 전구와 같았습니다.

마지막으로, 특히 돌연변이 헌팅턴 단백질이 어떻게 생겼는지 알아낸다면 헌팅턴 병에 맞설 신약을 개발하는데 큰 도움이 될 것입니다. 그것은 건강 단백질의 유용한 기능을 보호하는 동시에 헌팅틴 단백질을 덜 유해하게 만들 표적 약물의 디자인을 가능하게 할 수 있습니다. 바라건대, 이 발견은 헌팅턴 단백질의 구조에 초점을 맞춘 헌팅턴병 표적 약물 개발에 있어 새로운 시대를 열어 줄 것입니다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있습니다.

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