헌팅턴병을 유발하는 단백질의 구조가 밝혀지다
극저온 전자 현미경 덕분에 헌팅틴 단백질의 구조가 이제 명확해졌어. 이건 꽤 중요한 일이야
헌팅턴병의 원인은 1993년부터 알려져 왔지만, 건강한 헌팅틴 단백질의 물리적 구조는 지금까지 밝혀내기 어려웠어. 독일 과학자들이 이제 헌팅틴 단백질의 형태를 처음으로 밝혀냈어. 비록 돌연변이 형태의 단백질 구조는 조사되지 않았지만, 이 연구는 앞으로 발전시킬 훌륭한 기반을 제공하고 약물 개발 노력을 촉진할 거야.
적을 알아야 해
지금까지 HD 연구에서 가장 큰 문제 중 하나는 질병의 원인, 즉 돌연변이 헌팅틴이라는 유해한 단백질을 알고 있음에도 불구하고, 심지어 돌연변이 단백질이 인간 뇌에서 어떻게 파괴적인 영향을 미치는지 일부 방식도 알고 있음에도 불구하고, 지금까지 우리는 그 단백질이 실제로 어떻게 생겼는지 전혀 몰랐다는 거야. 그게 손상을 막으려는 노력을 매우 어렵게 만들지! 매일 밤 동물에게 작물을 손상당하는 농부라고 상상해 봐. 만약 손상을 일으키는 동물의 사진이 있다면, 그걸 막는 방법을 알아내기가 더 쉬울 거야. 술 취한 코끼리는 메뚜기 떼와는 다른 전략이 필요할 테니까. 뇌 질환과 싸울 때도 마찬가지야. 단백질이 어떻게 생겼는지 아는 것은 그것이 어떻게 작동하고 그 행동을 바꾸는 약물을 만드는 방법을 이해하는 데 큰 도움이 돼.
말 그대로 ‘멋진’ 과학
이 특정 연구에 사용된 기술은 현미경 기술의 최고봉이야. 작년에 노벨 화학상을 받을 정도였지. 그것은 극저온 전자 현미경이라고 불리며, 크라이오-EM으로도 알려져 있어. 초저온 액체로 얼린 샘플에 전자빔을 쏘는 방식이야. 우리가 ‘시원하다’고 말할 때 맥주나 스무디처럼 시원하다는 뜻이 아니야. 이 기술은 단백질을 영하 수백 도까지 냉각시키는 것을 포함해.
전자가 샘플에 부딪히면 전자 검출기에 부딪히기 전에 약간 산란하게 돼. 이는 디지털 카메라의 광 검출기처럼 이미지를 만들어내지. 하지만 한 장의 이미지로는 충분하지 않아. 수백 장의 ‘사진’을 여러 각도에서 찍어야 하고, 그런 다음 컴퓨터로 결합하여 단백질의 3D 형태를 밝혀내야 해.
크라이오-EM으로 생성된 이미지는 너무나 정밀해서 울름 대학교의 스테판 코하넥이 이끄는 연구팀은 헌팅틴의 구조를 10억 분의 1센티미터까지 기록할 수 있었어! 이 연구는 단백질이 본질적으로 두 부분으로 구성되어 있으며, 다리 영역으로 연결되어 있다는 것을 발견했어. 이는 헌팅틴의 기능이 일종의 단백질 허브 역할을 할 수 있음을 시사하므로 매우 중요한 발견이야. 다시 말해, 다양한 단백질 우주선들이 도킹하는 모선과 같다는 거지.
뭐가 그렇게 중요해?
너는 스스로 생각할지도 몰라. 왜 이걸 알아내는 데 이렇게 오랜 시간이 걸렸을까? 기본적으로 헌팅틴 단백질이 얼마나 복잡하고 유연한지 때문이야. 단백질의 3D 이미지를 구축하려면 여러 다른 각도에서 촬영해야 해. 하지만 퍼즐 조각들이 완벽하게 맞춰지려면 단백질이 이 전체 과정 동안 같은 위치에 있어야 해. 안타깝게도 헌팅틴 단백질 단독으로는 이런 일이 일어나지 않아. 이 문제를 해결하기 위해 이 연구의 연구자들은 ‘헌팅틴 관련 단백질 40’ 또는
돌연변이 단백질은 어때?
방금 발표된 구조는 과학자들이 ‘야생형’이라고 부르는 정상적이고 건강한 헌팅틴 단백질의 것이었어. 하지만 돌연변이 헌팅틴의 구조는 어떨까? HD에 실제로 도움이 되려면 그 단백질이 어떻게 생겼는지 알아야 하는 거 아니야?
한편으로는 맞아, 헌팅틴의 유해한 버전 구조를 식별해야 할 긴급한 필요가 여전히 있고, 그것은 돌연변이 단백질의 유해한 영향을 퇴치하기 위한 치료법을 설계하는 데 매우 도움이 될 거야. 하지만 그것은 연구자들에게 수많은 다른 잠재적 과제를 제기해.
안타깝게도 돌연변이의 존재는 단백질이 다른 단백질과 상호작용하는 방식을 변화시켜. 그게 아마도 그것을 유해하게 만드는 것 중 하나일 거야. ‘사진 촬영’의 성공이 헌팅틴이 다른 단백질인 HAP40에 달라붙는 것에 달려 있었다는 것을 기억해 봐. 하지만 돌연변이의 존재는 헌팅틴과 HAP40이 더 이상 잘 달라붙지 않는다는 것을 의미할 수 있어. 즉, 크라이오-EM ‘사진 촬영’이 잘 작동하지 않는다는 거지. 저자들은 그들의 논문에서 이 문제를 암시했어.
이게 어떻게 도움이 될 수 있을까?
돌연변이 단백질의 구조는 건강한 단백질이 모습을 드러냈으니, 시간이 지나면 밝혀질 거야. 하지만 건강한 헌팅틴 단백질의 구조를 아는 것만으로도 이미 큰 의미가 있어. 수십 년간의 연구에도 불구하고, 우리는 헌팅틴이 뇌뿐만 아니라 전신에서 우리 세포에서 수행하는 모든 역할을 아직 이해하지 못하고 있어. 하지만 단백질의 구조가 기본적으로 다른 분자들과 어떻게 상호작용하는지를 결정하기 때문에, 우리는 이제 이 결과를 사용하여 헌팅틴이 어떤 다양한 기능을 가질 수 있고, 어떻게 그것들을 수행하는지 알아낼 수 있어. 본질적으로 이 발견은 헌팅틴 기능을 이해하고 밝히기 위해 더 이상 어둠 속에서 헤매지 않아도 된다는 것을 의미하는 ‘전구’와 같아.
마지막으로, 이 발견은 헌팅턴병과 싸울 새로운 약물을 개발하려는 노력에 큰 도움이 될 거야. 특히 돌연변이 단백질이 어떻게 생겼는지 밝혀내는 데 이어진다면 말이야. 이는 헌팅틴 단백질을 덜 유독하게 만들면서 건강한 단백질의 유익한 기능을 보호하는 표적 약물 설계를 가능하게 할 수 있어. 바라건대, 이 발견이 헌팅턴병의 표적 약물 개발에 새로운 시대를 열고, 헌팅틴 단백질의 알려진 구조에 초점을 맞추게 될 거야.
