헌팅턴병 커뮤니티는 이번 주에 Wave Life Sciences가 HD 환자를 대상으로 테스트했던 2개의 ASO 개발을 중단할 것이라고 발표하면서 더 실망스러운 소식에 직면했습니다. 건강한 형태는 그대로 유지하면서 유해한 헌팅틴 단백질을 감소시키도록 설계된 이러한 실험적 치료법은 불행히도 예상되는 헌팅틴 저하 효과를 갖지 못했습니다. Wave는 이 두 ASO로 진행하지 않을 것이지만 새롭고 개선된 화학을 사용하여 세 번째 ASO의 임상 시험을 계획하고 있습니다. 이것이 의미하는 바, Wave의 다음 단계, 그리고 이것이 (Roche)[https://en.hdbuzz.net/300]의 최근 뉴스와 어떤 관련이 있는지 더 이야기해 보겠습니다.

PRECISION-HD1 및 2 시험의 목적은 무엇이었습니까?

Wave는 WVE-120101 및 WVE-120102라고 하는 ASO(안티센스 올리고뉴클레오티드)를 개발하여 HD 환자에게서 생성되는 해로운 형태의 헌팅틴을 구체적으로 낮추기를 희망했습니다. ASO는 특정 단백질 분자를 만들도록 우리 몸의 세포에 지시하는 유전 메시지를 방해함으로써 작동합니다. 웨이브에서 개발한 ASO는 특히 해로운 헌팅틴 단백질에 대한 메시지를 표적으로 삼아 건강한 형태에 대한 메시지를 보존하므로 유해한 헌팅틴 수준만 낮추어야 합니다. 이것은 Roche 및 uniQure에서 사용하는 것과 같은 다른 헌팅틴 저하 접근법과 다릅니다. Wave의 과학자들은 건강한 헌팅틴 단백질이 제 기능을 제대로 수행하기 위해 남아 있는 반면, 해로운 형태의 단백질은 제거되어 오작동을 일으키지 않기 때문에 이것이 중요하다고 생각합니다.

PRECISION-HD1 및 PRECISION-HD2 시험에서 시험당 최대 88명의 참가자가 척주에 주사하여 4개월에 걸쳐 ASO 또는 위약을 투여받았습니다. 비교적 짧은 이 1b/2a상 시험은 안전성과 해로운 헌팅틴을 낮추는 약물의 능력을 테스트하는 것이었으며 HD의 증상에 대한 영향을 측정하도록 설계되지 않았습니다. 시험이 끝나면 참가자는 약물의 월간 용량을 계속 받기로 결정할 수 있습니다. 이것을 공개 라벨 연장이라고 합니다. PRECISION-HD1 및 PRECISION-HD2 시험의 투여 기간은 이미 종료되었지만 각 연구는 계속 진행 중인 공개 라벨 연장을 진행했습니다.

이 시련에서 무슨 일이 일어났습니까?

3월 29일, Wave는 PRECISION-HD 시험의 주요 결과를 공유하는 보도 자료를 공유했습니다. 불행히도 PRECISION-HD2 시험에서 WVE-120102로 치료한 시험 참가자의 유해한 헌팅틴 단백질 수준은 위약으로 치료된 참가자와 비교하여 유의한 변화가 없었습니다. 참가자들이 거의 1년 동안 ASO를 월간 용량으로 계속 투여한 공개 라벨 확장 연구에서 유해한 헌팅틴 단백질의 매우 작은 감소만이 측정되었습니다.

PRECISION-HD1 연구는 PRECISION-HD2 연구보다 조금 늦게 시작되었으며 WVE-120101의 투여가 완료되었지만 Wave가 분석에 최고 투여량 그룹을 포함하려면 몇 개월이 더 필요합니다. 그러나 더 낮은 용량에서 얻은 데이터에 따르면 PRECISION-HD1 시험에서도 마찬가지로 실망스러운 헌팅틴 저하 결과가 나타났습니다. 이러한 이유로 Wave는 WVE-120101 및 WVE-120102의 개발을 중단합니다. 공개 라벨 연장 연구의 참가자는 최종 후속 방문을 받게 되지만 더 이상의 용량은 없을 것입니다.

약물 그룹과 위약 그룹의 부작용에 따르면 두 약물 모두 안전하고 내약성이 우수했으며 참가자 중 소수가 심각한 부작용을 경험했습니다. 그러나 ASO는 인간에게 원래 의도된 대로 하지 않았습니다. 즉 돌연변이 헌팅틴 수치를 낮추는 것입니다.

웨이브의 다음 행보는?

보도 자료에서 공유된 또 다른 유망한 소식은 Wave가 WVE-003이라는 유해한 헌팅틴을 표적으로 하는 세 번째 ASO의 시험을 진행할 계획이라는 것입니다. PRECISION-HD 연구에서 그다지 고무적이지 않은 결과가 나왔는데 이 세 번째 후보로 나아가야 하는 이유는 무엇입니까?

Wave는 이러한 시도에서 많은 것을 배웠고 WVE-003으로 성공 가능성을 높일 수 있다고 생각합니다. WVE-003과 이전 ASO인 WVE-120101 및 WVE-120102 간의 주요 차이점 중 하나는 Wave의 “차세대 PN 백본 화학"을 사용하는 이 새로운 ASO의 향상된 화학 특성입니다. 본질적으로 이것은 ASO 분자 구조에 변화가 있다는 것을 의미하며, 이는 환자에게 약물이 더 잘 작용할 수 있기를 바랍니다. 다가오는 WVE-003 시험은 PRECISION-HD1 및 2 시험과 유사하게 헌팅틴 저하에 대한 안전성과 효능을 테스트할 것입니다.

WVE-003에 대한 1b/2a상 임상 시험은 2021년에 시작됩니다. 다른 Wave ASO와 마찬가지로 참가자는 치료가 작동하려면 유전 코드에 특정 서명이 필요합니다. SNP라고 불리는 헌팅틴 유전자. WVE-003 치료에 필요한 SNP는 HD가 있는 성인의 40%에서 발견되므로 모든 잠재적 참가자는 시험에 등록하기 전에 이 SNP의 존재 여부를 테스트해야 합니다. PRECISON-HD1 및 2 시험에 참여한 사람들은 WVE-003 시험에 등록할 가능성이 있는 SNP 스크리닝을 받을 기회가 제공됩니다.

이것이 지난주 Roche의 뉴스와 어떤 관련이 있습니까?

시기는 매우 불행하지만 Roche와 Wave의 발표는 완전히 분리되어 있으며 어떤 식으로든 과학적으로 연결되어 있지 않습니다. PRECISION-HD 시험은 투여를 완료했으며 Wave는 몇 달 전에 주요 결과가 2021년 1분기 말까지 공유될 것이라고 밝혔습니다. Roche GENERATION-HD1 시험에서 투여가 예기치 않게 중단되었으며 그 소식은 Wave의 타임라인에 영향을 미치지 않았습니다.

두 발표 사이에는 또 다른 중요한 차이점이 있습니다. Wave 연구의 결과에 따르면 WVE-120101 및 WVE-120102 ASO는 테스트된 최고 용량에서도 척수액에서 헌팅틴 단백질을 낮추지 않았습니다. Roche의 약물 tominersen은 초기 시험에서 환자의 척수액에서 헌팅틴 수치를 낮추었지만 증상에 대한 효과를 테스트하는 더 길고 더 큰 3상 시험 중간에 발견을 기반으로 개발이 중단되었습니다.

PRECISION-HD 시험이 헌팅틴을 낮추기 위해 고군분투한 한 가지 가능한 이유는 이러한 ASO 약물이 더 오래된 화학 구조를 사용했기 때문입니다. 그러나 기술은 빠르게 발전하고 지속적으로 개선되고 있기 때문에 WVE-003의 향후 시험이 더 나은 결과를 얻을 수 있다는 희망이 있습니다.

다시 한 번 앞으로

이것은 HD 커뮤니티에 실망스러운 시간이었지만, 이것이 헌팅틴 저하 요법의 길의 끝은 결코 아닙니다. (Roche 평가판)[https://en.hdbuzz.net/300]이 중단된 정확한 이유에 대한 정보는 아직 매우 제한적이지만 세부 정보는 곧 공개되며 향후 평가판을 형성하는 데 도움이 될 것입니다. 우리는 PRECISION-HD 시험에서도 배울 것입니다. 결과는 더 심도 있게 분석되고 다가오는 과학 회의와 향후 출판물에서 공유될 것입니다. HD 유전자를 근원에서 표적으로 삼는 것이 강력한 접근 방식이라는 광범위한 증거가 여전히 있으며, 연구자와 회사가 헌팅틴 저하를 탐구하는 다양한 방법이 있습니다. 수십 가지의 독특한 약물 디자인과 다양한 전달 경로가 있습니다. 또한 HD 생물학의 다른 측면에 초점을 맞추거나 특정 증상을 해결하는 것을 목표로 하는 많은 추가 치료 방법이 있습니다.

전 세계 HD 커뮤니티가 이번 주에 특별한 방식으로 모여 지원을 요청하고 정보를 공유하며 정서적, 과학적으로 앞으로 나아가는 방법에 대해 이야기했습니다. 우리는 이러한 시련에 참여하고 사람의 헌팅틴 감소의 선구자 중 한 명인 영웅들을 계속해서 축하합니다. 우리는 모두 PRECISION-HD 시험에서 더 나은 결과를 기대했지만, 우리는 풍부한 새로운 지식을 가지고 앞으로 나아갈 것입니다. 유니버시티 칼리지 런던(University College London)의 사라 타브리지(Sarah Tabrizi) 박사가 지난 주 뉴스에 대해 가족들에게 한 말을 인용하자면, "이것은 과학이고 과학은 진실을 위해 노력해야 합니다.” 우리는 그러한 진실이 일어나는 대로 보고하기 위해 여기 있을 것입니다.