작성자 Dr Rachel Harding Dr Leora Fox에 의해 편집 됨 Prof Wooseok Im에 의해 번역됨

HD 커뮤니티는 최근 다른 회사의 업데이트와 임상 시험으로 넘쳐나는 것 같습니다. 그 소식은 완전한 운명과 우울함과는 거리가 멀다. 일부 선두주자 시험에서 약간의 실망이 있었지만, 많은 다른 회사에서 긍정적인 업데이트가 있었고 우리 모두가 희망을 유지해야 하는 많은 이유가 있습니다. 이 임상 시험에서 우리는 헌팅턴병에 대한 다양한 잠재적 치료법의 현재 상태에 대한 간략한 개요를 제공하고자 합니다. 다음 주에 연례 CHDI Therapeutics Conference가 가상으로 진행됩니다. 여러분 모두, 하지만 그 동안 이 글을 통해 진행 중인 모든 일에 대해 빠르게 이해할 수 있기를 바랍니다. 시작하자!

문제의 근본 해결 - 헌팅틴 저하 요법

HDBuzz에서 진행 중인 고급 임상 시험을 포함하여 오래전부터 헌팅틴 저하 요법에 대해 이야기해 왔습니다. 헌팅틴 저하 요법의 기본 전제는 헌팅턴병 환자의 몸과 뇌에서 생성되는 해로운 헌팅틴 단백질의 양을 줄이는 것을 목표로 한다는 것입니다. 이러한 접근법을 연구하는 과학자들은 해로운 단백질의 양을 줄임으로써 헌팅턴병의 진행을 늦추거나 심지어 역전시킬 수 있기를 희망합니다. 헌팅틴은 특히 뇌 발달 동안 필수적인 유전자이므로 세포에서 완전히 제거하는 것을 조심해야 합니다. 따라서 헌팅틴을 낮추는 것은 세포에서 정상적인 기능을 수행하기에 충분한 기능적 단백질을 남기면서 증상을 개선할 수 있을 정도로 단백질을 줄이는 세심한 균형 작용입니다. 그러나 기업들이 헌팅틴을 낮추는 치료법을 만들기 위해 취하고 있는 다양한 전략은 무엇입니까?

시험 결과가 우리가 기대했던 결과를 얻지 못하더라도 HD 환자를 위한 새로운 의약품을 찾는 데 도움이 되는 연구 결과에서 우리가 배울 수 있는 것이 여전히 많이 있습니다.
시험 결과가 우리가 기대했던 결과를 얻지 못하더라도 HD 환자를 위한 새로운 의약품을 찾는 데 도움이 되는 연구 결과에서 우리가 배울 수 있는 것이 여전히 많이 있습니다.

헌팅틴을 낮추기 위한 ASO

연구원들은 mRNA라고 불리는 헌팅틴의 유전적 메시지를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 ASO라고 불리는 분자를 개발했습니다. 이 메시지는 우리 세포에 헌팅틴 단백질을 만드는 레시피를 제공하므로 ASO를 사용하여 레시피를 읽을 수 없도록 만들면 헌팅틴 단백질 수준이 낮아집니다. ASO의 한 가지 단점은 반복 투여가 필요한 크고 부피가 큰 분자이기 때문에 척추 주사로 투여해야 한다는 것입니다.

Roche 임상 후보인 tominersen은 헌팅틴 단백질의 정상 형태와 유해한 형태 모두에 대한 제조법을 목표로 삼았습니다. Wave Life Sciences도 ASO 접근 방식을 사용하지만 그들의 전략은 Roche와 약간 다릅니다. Wave가 설계한 ASO는 해로운 형태의 헌팅틴 유전자에서만 발견되는 작은 유전적 특징을 인식하도록 설계되었기 때문에 해로운 형태의 헌팅틴의 유전 메시지만 표적으로 삼을 것입니다. 이 전략은 건강한 헌팅틴을 그대로 유지하지만 모든 사람이 동일한 유전적 특징을 갖는 것은 아니므로 이러한 약물이 성공하더라도 모든 HD 환자를 치료할 수는 없습니다.

불행히도 HD ASO의 최근 Roche 및 Wave 시험은 성공하지 못했습니다. Wave의 PRECISION-HD 시험의 경우 ASO는 과학자들이 기대한 대로 작동하지 않았습니다. 치료는 안전했지만 단순히 헌팅틴을 낮추지 않았습니다. 그러나 Wave는 가까운 장래에 임상 시험에서 테스트될 개선된 화학 구조로 세 번째 ASO를 개발하고 있습니다. Roche의 경우 맹검되지 않은 모든 데이터를 보고 액세스할 수 있는 독립적인 위원회의 권고로 인해 GENERATION-HD1 시험에서 투여가 중단되었습니다. 그 이유는 이번 주에 CHDI 회의 및 더 넓은 커뮤니티와의 토론을 통해 과학자, 임상의 및 가족과 공유할 데이터에서 밝혀질 것이며, 모든 발전에 대해 확실히 업데이트할 것입니다.

시험은 치료가 아님을 기억하는 것이 중요합니다. 실험은 과학자들이 실행할 수 있는 가장 크고 복잡한 실험 중 하나이며, 예상대로 진행되지는 않더라도 향후 결정 및 치료법 설계에 도움이 될 수 있는 풍부한 정보와 데이터를 제공합니다. Wave와 Roche는 모두 헌팅턴병 치료제 개발에 전념하고 있다고 밝혔습니다.

헌팅틴 수치를 낮추는 유전자 요법

Roche와 Wave 시험은 우리가 기대했던 대로 진행되지 않았지만, Huntington의 연구원들은 헌팅틴 수치를 낮추는 것이 HD 치료에 잠재적으로 유망한 접근법이 될 수 있다는 광범위한 합의가 여전히 존재합니다. ASO가 헌팅틴 단백질 수준을 줄이는 유일한 방법은 아니며 다른 회사에서는 다른 전술을 사용하고 있습니다.

uniQure 회사는 AMT-130이라는 치료법을 개발했으며 이 치료법이 헌팅턴병에 대한 원샷 치료제가 되기를 희망합니다. AMT-130은 뇌수술로 전달되며 바이러스를 이용해 뇌 전체에 치료제를 퍼뜨린다. 이 치료법은 유해한 헌팅틴 단백질과 정상적인 헌팅틴 단백질 모두의 유전적 메시지를 표적으로 삼아 둘 모두를 낮춥니다.

최근 uniQure는 AMT-130에 대한 중요 업데이트를 많이 발표했습니다. 첫째, 그들은 미국에서 1/2상 안전성 시험에서 10명의 참가자의 첫 번째 코호트를 투여했습니다. 이것은 사심 없는 시험 참가자들 덕분에 세계적 대유행 중에 시험을 실행하는 것과 관련된 모든 합병증에도 불구하고 예정보다 앞당겨졌습니다. 그들은 또한 유럽에서 또 다른 소규모 인체 실험을 계획하고 있습니다. 그들은 또한 우수한 안전성, 안정성 및 뇌 전체에 걸친 AMT-130의 확산을 보여주는 세 가지 간행물인 크고 작은 동물 실험에서 얻은 데이터를 발표했습니다.

최근의 좌절에도 불구하고 HD 치료제의 환경은 새로운 아이디어와 접근 방식으로 가득 차 있습니다.

이 모든 뉴스는 AMT-130 접근법의 기술적 측면에 대해 매우 긍정적이지만 우리는 AMT-130 요법이 헌팅턴병의 증상을 치료하는 데 도움이 되는지 여부와 함께 장기 안전성 데이터를 여전히 기다리고 있습니다.

헌팅틴 수치를 낮추는 알약

뇌 수술이나 정기적인 척수 천자는 이상적인 치료 방법이 아니며 확실히 헌팅턴병을 앓고 있는 전 세계 모든 사람이 광범위하게 접근할 수 없습니다. ASO와 유전자 치료제는 크고 부피가 큰 분자이기 때문에 혈액뇌장벽을 통과할 수 없어 중추신경계의 헌팅틴 수치만 낮출 수 있다. 이러한 이유로 몸 전체에 헌팅틴을 낮추기 위한 목적으로 알약으로 사용할 수 있는 작은 분자를 만드는 데 많은 관심이 있습니다.

그러나 작은 분자는 헌팅틴 단백질 수준을 낮추기 위해 어떻게 작용합니까? 현재까지 개발된 소분자 헌팅틴 저하 요법은 ASO나 유전자 요법 접근 방식과 같은 방식으로 유전 메시지를 차단할 수 없습니다. 대신 그들은 단백질을 만들기 위한 유전 메시지를 자르고, 붙이고, 준비하는 세포의 기계를 표적으로 삼습니다. 이 과정을 스플라이싱이라고 합니다. 따라서 이러한 작은 분자는 종종 과학자들에 의해 스플라이스 변조기(splice modulators)라고 불립니다.

Novartis는 이 접근 방식에 관심이 있는 회사 중 하나입니다. 신경 장애 척수성 근위축증(SMA)을 치료하기 위해 개발된 브라나플람(branaplam)이라는 약물이 헌팅턴병을 치료하기 위해 용도가 변경될 수 있습니다. 노바티스, 브라나플람 희귀의약품 지정 헌팅턴병 치료제 임상시험 올해 출시

PTC Therapeutics에는 헌팅턴병의 다양한 동물 및 실험실 모델에서 헌팅틴 수치를 감소시키는 PTC518이라는 스플라이스 조절기가 있습니다. . 현재 PTC518의 안전성을 조사하기 위해 건강한 사람들을 대상으로 한 1상 임상 시험이 진행 중입니다. 최근 투자자 회의에서 공유된 잠정 데이터는 유망해 보이며 이 치료법이 예상대로 작동하고 있으며 위험한 부작용은 아직 확인되지 않았음을 나타냅니다.

헌팅턴병을 치료하는 새로운 유전 기술

우리는 유전 기술의 큰 발전이 다양한 질병을 치료하는 새로운 방법을 제공하는 시대에 살고 있습니다. COVID-19에 대해 개발된 RNA 백신은 하나의 놀라운 예일 뿐이지만 헌팅턴병을 치료하기 위해 새로운 유전 기술을 연구하는 회사도 있습니다.

Atalanta Therapeutics는 헌팅턴병을 비롯한 다양한 신경퇴행성 질환에 대한 RNAi 치료법을 연구하고 있습니다. RNAi 요법은 특정 단백질의 수준을 낮추기 위해 특정 유전 메시지를 방해함으로써 ASO와 유사한 방식으로 작동합니다. 아탈란타는 분기 구조를 가진 특별한 형태의 RNAi를 만들어 뇌 전체에 잘 퍼질 수 있어 이것이 뇌 관련 질환 치료에 좋을 것으로 보고 있다.

소분자 헌팅틴 저하 요법은 단백질 생성을 위한 유전 메시지를 절단, 붙여넣기 및 준비하는 우리 세포의 기계를 표적으로 합니다.
소분자 헌팅틴 저하 요법은 단백질 생성을 위한 유전 메시지를 절단, 붙여넣기 및 준비하는 우리 세포의 기계를 표적으로 합니다.

로카나바이오는 세포가 유해한 단백질과 같은 질병을 유발하는 단백질을 만들도록 지시하는 유전 메시지를 표적으로 하는 새로운 유전 기술을 개발한 또 다른 회사입니다. 헌팅틴의 형태. 앞으로 몇 달 안에 이 두 회사의 자세한 내용을 듣게 되어 기쁩니다.

HD를 치료하는 다른 접근법

일부 회사는 헌팅틴 단백질 자체가 아닌 HD 생물학의 다른 측면을 기반으로 하는 매우 다른 각도에서 헌팅턴병 치료에 접근하고 있습니다. 이러한 접근 방식의 다양성은 대부분의 사람들에게 도움이 될 수 있는 치료법 또는 여러 치료법을 찾을 수 있는 더 나은 기회를 제공해야 합니다.

Annexon Biosciences는 ANX005라는 약물로 Huntington의 환자를 대상으로 2상 시험을 진행 중입니다. 이 치료법은 보체 시스템이라고 하는 면역 시스템의 일부를 표적으로 합니다. 헌팅턴병을 앓고 있는 사람들은 과민성 보체 시스템을 가지고 있어 신경 세포 손상과 뇌 세포 간의 연결 변화를 일으키는 것으로 보입니다. 이 치료법은 보체계가 너무 많이 켜지는 것을 막음으로써 이를 교정하는 것을 목표로 합니다.

프릴레니아는 프리도피딘이라는 약물의 임상 3상 연구인 PROOF-HD 시험을 진행하고 있습니다. 최근 과학자들은 시그마 1 수용체라고 불리는 일종의 신경 세포에 대한 작용을 통해 뇌에서 프리도피딘의 잠재적인 보호 효과를 이해하는 데 진전을 이루었습니다. 프리도피딘의 초기 시험은 HD 환자에서 실망스러운 결과를 나타내었지만, 이 새로운 시험은 환자에게 더 나은 결과를 볼 수 있기를 희망하면서 초기 발현 환자를 훨씬 더 오래 치료할 것입니다.

CAG 반복 확장 중지

HD 증상 발병이 왜 그렇게 가변적일 수 있는지에 대한 단서를 제공한 게놈 전체 관련 연구의 풍부한 데이터를 바탕으로 발병 연령을 지연시키기 위해 잠재적인 약물 발견의 새로운 길을 개척하는 회사가 있습니다. 더 긴 CAG 숫자는 일반적으로 질병 증상의 초기 징후와 관련이 있지만 정확히 동일한 CAG 숫자를 가진 일부 사람들은 매우 다른 나이에 HD에 걸리게 됩니다. 이러한 변이의 원인 중 하나가 [DNA 손상 복구] 과정에 관여하는 유전자의 DNA 코드에서 발견되는 것으로 밝혀졌습니다(https://en.hdbuzz.net/297). 우리는 이제 일반적으로 아무런 영향을 미치지 않는 이러한 유전자의 한 글자 철자 차이가 헌팅턴병 환자의 초기 증상의 동인이 될 수 있으며 체세포 불안정 HD가 진행되는 방식에서도 중요합니다. Triplet TherapeuticsLoQus23 Therapeutics는 HD의 진행을 늦추거나 멈추는 것을 목표로 이러한 DNA 손상 복구 프로세스를 목표로 하는 두 회사입니다.

Triplet은 현재 SHIELD-HD라는 연구를 수행 중이며, 이는 약물을 포함하지 않지만 시간 경과에 따른 HD 진행을 추적하고 증상의 발달과 함께 CAG 반복 확장을 추가로 탐색하는 것을 목표로 합니다. 가장 중요한 목표는 Triplet이 개발 중인 치료법 유형으로 치료할 최적의 시기를 결정하는 것입니다.

헌팅턴병의 증상을 표적으로 하는 임상시험

유전 요법이 HD의 진행 과정을 변경하는 것을 목표로 하는 반면, 또 다른 중요한 접근 방식은 증상을 표적으로 하는 치료법을 개발하고 HD 환자의 삶의 질을 개선하는 것입니다.

Sage Therapeutics는 헌팅턴병 환자에게 발생하는 인지 변화의 일부를 해결하기 위해 노력하고 있습니다. 그들은 특히 HD를 가진 개인의 관점에서 보고된 사고 및 계획 능력을 측정하기 위한 도구를 개발하고 검증하고 있습니다. 이러한 유형의 평가를 PRO(환자 보고 결과)라고 하며 의사가 측정하는 것이 아니라 환자가 직접 답변한 질문이 포함됩니다. Sage는 또한 SAGE-718이라는 약물이 인지 증상을 개선하는 데 헌팅턴 환자에게 유익한지 알아보기 위해 1/2상 임상 시험을 시작할 준비를 하고 있습니다.

관찰 연구는 HD 생물학의 새로운 측면을 밝히기를 희망하는 HD 치료용 의약품 찾기의 중요한 부분입니다.
관찰 연구는 HD 생물학의 새로운 측면을 밝히기를 희망하는 HD 치료용 의약품 찾기의 중요한 부분입니다.

뉴로크린 바이오사이언스는 Huntington Study Group과 협력하여 valbenazine이라는 약물의 임상 3상 시험을 수행하고 있습니다. 이 시험은 KINECT-HD라고 하며 HD(무도병)의 운동 증상에 대한 발베나진의 효과를 연구할 것입니다. 발베나진은 테트라베나진(Xenazine) 및 듀테트라베나진(Austedo)과 같은 치료법과 화학적으로 유사하며 정신과 약물을 처방받은 일부 사람들에게 얼굴과 팔다리의 움직임을 유발하는 지연성 운동이상증이라는 장애에 대해 이미 승인되었습니다.

관찰 및 지역 연구

우리는 현재 또는 미래의 다중 사이트 임상 시험에서 제약 회사에서 개발 중인 헌팅턴병에 대한 주요 치료 접근 방식을 위에서 설명했습니다. 위에서 언급한 SHIELD-HD 외에도 HD를 이해하고 HD 생물학의 새로운 측면을 식별하여 향후 약물 개발에 중점을 두는 데 매우 중요한 몇 가지 대규모 관찰 연구(약물 관련 없음)가 있습니다.

ENROLL-HD는 HD가 어떻게 나타나고 시간이 지남에 따라 사람들의 변화를 모니터링하는 HD 가족을 위한 관찰 연구입니다. HD에 대한 더 나은 이해를 통해 과학자들은 HD에 대한 더 나은 의약품을 만드는 방법을 배울 수 있기를 바랍니다.

HDClarity는 헌팅턴병 치료제 개발을 촉진하기 위한 뇌척수액 수집 이니셔티브입니다. 연구원들은 전 세계 참가자들로부터 척수액을 수집하기 위해 똑같은 방법을 사용하며 이 샘플은 신경계가 HD에 의해 영향을 받는 방식에 대한 창을 제공합니다.

다른 학계 그룹은 HD 진행(PREDICT-HD)과 HD가 있거나 위험에 처한 청소년을 연구하기 위해 관찰 연구를 수행하고 있습니다. HD(예: 아이오와 ChAnGE-HD). 많은 그룹이 새로운 영상 방법이나 설문지, 가족 및 전문가에게 의사 소통 방식 또는 유전자 검사 경험에 대한 설문 조사, 물리 치료 및 언어 병리 요법과 같은 삶의 질 향상을 위한 중재 개발 또는 테스트와 같은 HD 연구 도구에 대한 소규모 지역 실험을 수행하고 있습니다. 부작용이나 수면을 개선하기 위한 기존 약물 조합 또는 대체 요법. 이 연구는 소규모이지만 HD의 영향을 받는 사람들의 결과와 삶의 질을 개선하는 새로운 방법을 제시할 수 있습니다.

추가 업데이트가 임박했습니다. 이 공간을 주목하세요!

바라건대 평가할 수 있듯이 최근의 좌절에도 불구하고 HD 치료의 환경은 새로운 아이디어와 접근 방식으로 가득 차 있습니다. 여기에 언급되지 않은 훨씬 더 많은 회사와 연구 그룹이 내일부터 시작되는 CHDI 회의에서 흥미로운 과학 및 전임상 데이터를 발표할 것입니다. 이번 주에 업계, 학계 과학자 및 임상의의 소식을 듣고 더 많은 업데이트를 제공할 수 있기를 기대합니다.

저자는 문제가 될 이해관계를 가지지 않습니다. 우리의 공개 정책에 대한 자세한 내용은 FAQ를 참조하십시오...